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根除幽门螺杆菌感染的经验性治疗

2018-01-10 11:01   来源:  作者:
本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

 

来源:中华消化杂志

作者:陆红

 

 

经验性治疗已形成了一系列国内外共识和指南,有效地指导了临床工作。现对我国目前临床上常用治疗方案的经验性使用情况做一总结。

 

根除H.pylori治疗可分成经验性治疗和基于药物敏感试验的治疗,是选择前者还是后者主要取决于前者的根除率。在过去30年中,鉴于H.pylori药物敏感试验费时、费力,不具备在基层医疗机构开展的可行性,因此根据当地H.pylori菌株对抗生素的耐药率情况和临床试验结果进行的经验性治疗是临床医师采用的主要治疗方法。

 

一、含克拉霉素的方案

 

克拉霉素被认为是H.pylori根除治疗中最有效的抗生素,其抗菌机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上,抑制细菌蛋白质合成,并影响细菌主动流出系统的流出栗泵功能,使细菌不能很快清除细菌内的药物。此外,克拉霉素抗菌活性高(最小抑菌浓度为0.03mg/L),有较高的黏膜药物浓度。但是克拉霉素与其他大环内酯类抗生素存在交叉耐药,且含克拉霉素方案失败后的H.pylori继发性耐药率达80%以上。含克拉霉素的方案仅限用于耐药率低于15%~20%的地区,以及未使用过其他大环内酯类抗生素、药物敏感试验结果提示敏感或缺乏更好药物时。

 

1.标准三联治疗和联合铋剂的方案:标准的含克拉霉素三联方案是指2次/d口服标准剂量PPI、0.5g克拉霉素、1.0g阿莫西林或0.4g甲硝唑,疗程为7d。在2000年至2010年间被所有国内外诊治指南和共识推荐为一线治疗方案,该时期其根除率>90%。但是克拉霉素的耐药率却逐年上升,近年来标准三联方案疗效明显下降,2010年Graham和Fischbach的综述中提到,世界范围内7d标准三联方案的疗效降至80%以下。延长疗程至14d或增加PPI剂量可在一定程度上提高标准三联方案的根除率。

 

我国进行的含克拉霉素三联方案加铋剂的临床研究发现,疗程为14d的该种联合方案能够提高克拉霉素耐药菌株的根除率,我国第4次全国H.pylori感染处理共识报告中已经将其列为标准方案。

 

然而与其他抗生素比较,克拉霉素耐药对根除率影响较大,因此,在高耐药地区,或者曾经使用过大环内酯类抗生素的患者,除非进行药物敏感试验,否则应弃用克拉霉素。

 

2.序贯治疗和伴同治疗:标准的序贯治疗(sequential therapy)方案是指前5d中2次/d口服标准剂量PPI和1.0g阿莫西林,后5d中2次/d口服标准剂量PPI、0.5g克拉霉素和0.4g甲硝唑。伴同治疗(concomitant therapy)方案是2次/d口服标准剂量PPI、1.0g阿莫西林、0.5g克拉霉素和0.4g甲硝唑。在这2种方案中均使用了3种抗生素,疗程共10~14d,在欧洲克拉霉素耐药地区和无法获取铋剂情况下被推荐使用。但是这几种方案在我国的临床研究中疗效均欠佳。

 

二、含氟喹诺酮类药物和联合铋剂的方案

 

喹诺酮类药物主要通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV,进而干扰细菌DNA的复制、重组、转录和细胞壁的分裂过程,从而起到抑制细菌的作用。喹诺酮对H.pylori具有较高的抗菌活性(最小抑菌浓度为1.0mg/L)、良好的黏膜弥散能力和接近100%的生物利用度,可用性强,给药便利,且有抗生素后效应。常用药物有左氧氟沙星和莫西沙星。然而,由于喹诺酮类药物在呼吸、泌尿生殖等系统的广万方使用据H. pylori对其的原发性耐药率较高(往往>30%),通常作为H.pylori的二线补救治疗;近年来有报道发现,其用于一线治疗亦取得了很好的疗效。

 

PPI、阿莫西林和左氧氟沙星三联方案是指2次/d口服标准剂量PPI和1.0g阿莫西林,以及1次/d口服0.5g左氧氟沙星,后者也有2次/d 0.5g、2次/d 0.25g,甚至1次/d 0.75g的给药方式,疗程为7~14d。莫西沙星的剂量通常为1次/d口服0.4g。目前有大量研究采用含左氧氟沙星三联方案作为含克拉霉素方案根除失败后的二线治疗,其根除率不一致,在60%~90%之间。疗程、左氧氟沙星耐药、依从性差、CYP2C19基因型等是影响疗效的主要因素。作为一线方案,左氧氟沙星三联方案的H. pylori根除率亦高低不一。一些研究报道其意向性分析(intent-to-treat,ITT)根除率>80%,显示其作为一线治疗的潜力。但是,亦有研究认为,喹诺酮类药物在H.pylori的一线治疗方面价值不大,即使增加疗程或左氧氟沙星剂量,也不能获得可接受的疗效(<80%)。

 

目前虽然国外关于喹诺酮类药物联合铋剂治疗的报道较少,但现有文献已提示铋剂联合左氧氟沙星三联方案组成的四联方案具有良好的效果,尤其是能够提高对耐药菌株的疗效,我国第4次全国H.pylori感染处理共识报告中已经将其列为标准方案。

 

三、含PPI、铋剂、甲硝唑、四环素的经典四联方案(以下简称PPI-BMT四联方案)

 

目前广受重视的经典PPI-BMT四联方案是指2次/d口服标准剂量PPI和标准剂量铋剂,4次/d口服0.4g甲硝唑和0.5g四环素,疗程为10~14d。该经典四联方案多用于含克拉霉素和左氧氟沙星方案失败后的补救治疗。近年来由于克拉霉素耐药性的增加,该方案被Maastricht V共识推荐为克拉霉素高耐药地区的一线治疗选择。该方案中抗生素的剂量和治疗的疗程是决定根除疗效的关键因素。全球范围内甲硝唑的耐药性普遍较高,增加剂量和延长疗程才能够克服其耐药性,因此在铋剂四联方案中,4d疗程和大剂量的甲硝唑才能在甲硝唑耐药菌中取得较高的根除率,7d疗程的根除率不能令人满意。

 

1.PPI-BMT四联方案在H. pylori一线治疗中的应用:在我国为数不多的关于含铋剂四联方案的一线治疗研究中,2008年一项来自上海的减量改良方案(3次/d口服标准剂量的PPI、铋剂和0.4g甲硝唑,2次/d口服0.75g四环素)发现,含铋剂四联方案疗效不理想,ITT根除率为79.1%,符合方案分析(per protocol,PP)根除率为82.9%。而将疗程延长至10d后,ITT和PP根除率分别提高至88.9%和90.9%,仅有轻中度不良反应。最近在山东临朐县的1项大规模人群临床干预研究(3次/d口服0.4g甲硝唑和0.75g四环素)发现,10d疗程的ITT根除率为72.9%,不良反应较轻微。

 

国外已有将铋剂、四环素、甲硝唑置于同一肢囊中的制剂-pylera胶囊(含铋剂140mg,甲硝唑0.125g,四环素0.125g)。在国外的多中心研究中,使用10d疗程的2次/d口服20mg奥美拉唑和4次/d口服3粒pylera肢囊方案,取得了较好的疗效,同时甲硝唑耐药对根除率无明显影响(甲硝唑耐药菌株的根除率达91%。

 

2.PPI-BMT四联方案在H.pylori补救治疗中的应用:Liang等的研究釆用14d标准剂量PPI-BMT四联方案用于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星或阿莫西林失败后的补救治疗,尽管甲硝唑的耐药率达96.8%,但根除率令人满意(ITT根除率为87.9%,PP根除率为93.1%)。大剂量甲硝唑(4次/d口服0.4g)才能够克服其耐药性,但该方案的不良反应率高达33.6%。

 

3.改良的铋剂四联方案:国内学者分别采用2次/d和3次/d口服1.0g阿莫西林,取代经典铋剂四联方案中的四环素,用于初次治疗和补救治疗,其中甲硝唑用量均为4次/d 0.4g,获得了较高的根除率(ITT根除率为88%,PP根除率>93%)。药物敏感分析显示,甲硝唑耐药对根除率无影响。该方案在克拉霉素耐药率高且四环素不能够获得的地区是一种替代选择,但需进一步研究验证。

 

四、含呋喃唑酮的方案

 

呋喃唑酮具有广谱抗菌活性,其作用机制一般认为系干扰细菌体内氧化还原酶系统,使细菌代谢紊 乱,H.pylori对呋喃唑酮的原发性和继发性耐药都极少。目前,呋喃唑酮主要用于H.pylori根除的补 救治疗,亦可用于一线治疗,根除率可达80%~90%以上,其标准方案为2次/d口服标准剂量PPI、铋剂、1.0g阿莫西林和0.1g呋喃唑酮,疗程为10~14d。2014年Xie等采用14d标准剂量PPI、呋喃唑酮和阿莫西林的三联方案或联合铋剂的四联方案,在一线治疗中取得了不错的根除率(>80%)。国内外多项研究证实,14d疗程的含呋喃唑酮(2次/d 0.1g,3次/d 0.1g,2次/d 0.2g)的PPI、铋剂、呋喃唑酮和阿莫西林在救治疗中取得了>80%的根除率。

 

PPI、呋喃唑酮、左氧氟沙星三联方案和PPI、铋剂、呋喃唑酮、四环素四联方案在国内外研究中也有不错的疗效。

 

综上所述,呋喃唑酮的剂量在2次/d或3次/d 0.1g给药时具备较好的根除疗效,如果再增加剂量,则不良反应的发生率会明显增加;在7~14d内延长疗程,其H.pylori根除率相应提高。呋喃唑酮联合铋剂可进一步提高抗H.pylori疗效。多项研究已显示,无论是初次治疗还是补救治疗,含呋喃唑酮的治疗方案在H.pylori根除治疗中都显示较好的治疗效果。但同时需要注意呋喃唑酮的用药安全性。

 

五、我国含铋剂四联方案的推出和被认同

 

由于大环内酯类抗生素和喹诺酮类抗生素在其他领域的广泛使用,H.pylori耐药菌株呈增高趋势,H.pylori感染的治疗在我国日益困难。但我国阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低,铋剂 也可获得,因此2012年第4次H.pylori感染处理共识强调了加铋剂的联合方案。除了经典铋剂四联方案外,我国共识还推荐了其他几种铋剂四联方案,含克拉霉素三联方案或含左氧氟沙星三联方案联合铋剂组成的四联方案得到国际同行的高度评价和认同,有较高根除率。在此基础上,我国新的共识(草 案,待发表)拟推出7种铋剂四联方案供临床医师选择,2次/d口服标准剂量PPI和枸橼酸铋钾,以及①克拉霉素+阿莫西林四环素+甲硝唑呋喃唑酮+阿莫西林呋喃唑酮+四环素四环素+阿莫西林阿莫西林+甲硝唑,⑦阿莫西林+喹诺酮类(不推荐初次治疗使用),疗程为10d或14d。

 

克拉霉素+甲硝唑或呋喃唑酮或左氧氟沙星的组合仅用于青霉素过敏等情况。鉴于克拉霉素和氧氟沙星这2种抗生素的继发性耐药率高达80%以 上,故不能重复使用。含克拉霉素或左氧氟沙星的三联方案仅用于药物敏感结果支持或当地的耐药率<15%的情况。PPI联合3种抗生素的伴同方案仅限于克拉霉素和甲硝唑双重耐药<15%的地区选择。

 

六、小结

 

我国各地经济卫生水平参差不一,各地患者 H.pylori对抗生素的耐药情况也存在差异,治疗不同地区、不同人群的H.pylori感染时应根据当地的抗生素耐药流行情况并发挥各药物的优势,才能选择合适的治疗方案。并且应该仔细了解每例患者抗生素的使用史和H. pylori治疗史,根据病史制定个体化的治疗方案,正规并规范地使用抗生素,有效地根除H. pylori。

 

文献来源:中华消化杂志,2017,37(3):152-155

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