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幽门螺杆菌感染者需要全民根除治疗吗?

2018-01-12 16:57   来源:  作者:
摘要:幽门螺杆菌(H. pylori)胃炎京都全球共识发布后,H. pylori根除适应证大大放宽,我国也有此趋势。对此,本文从胃内微生物群及H. pylori感染群体、致胃癌程度、与胃癌以外疾病关系、目前根除效果等方面提出异议,认为某些特定群体根除H. pylori是合理的,但范围无原则扩大,尤其是H. pylori感染者全民根除治疗,至少在目前还需要特别慎重考虑。

我国是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H. pylori)高感染区,许多医院和体检中心对其进行检测,五年前H. pylori感染即进入体检疾病诊断和阳性体征前十位。越来越多的普通民众开始知晓这种细菌,多带焦虑情绪到门诊咨询或寻求治疗,甚至全家都到医院。而大部分医生都给予根除治疗。2012年中华医学会幽门螺杆菌学组组织达成的第四次全国处理共识推荐了12类根除H. pylori适应证,离全民根除保持了一定的距离。随着2014年H. pylori胃炎京都全球共识的制定,有学者撰文或在共识解读等会议上推荐:除非有限制因素,应对所有H. pylori感染者进行根除治疗。如此以来,在实践和理论上,我国离H. pylori感染者全民根除治疗越来越近了。这种趋势合理吗?

一、H. pylori 感染群体庞大决定了全民根除花费巨大


 

早在十多年以前,我国学者即对全国自然人群H. pylori流行情况进行了调查,不管是国家H. pylori协作组组织的全国23个省市32000多人的大规模调查,还是流行病学者对十多年我国开展H. pylori流行病学研究的综合分析,我国H. pylori感染率平均为59%左右。我国有13亿人口,推算具体感染者7.67亿人,这么庞大的一个感染群体,是无论采取何种处理措施都先要考虑的一个前提。单从花费举例,选用根除率相对较高、费用低廉的质子泵抑制剂、铋剂、呋喃唑酮、阿莫西林10 d方案,每人单纯药物成本约300元,全民根除就是2 300多亿元,加上检测和复查(14碳呼气试验)两项费用1 400多亿元,合计3 700多亿元;若是儿童需查13碳呼气试验成本会更高。尚没有考虑不同水平医生对根除方案选择、不同群体经济条件对治疗效果影响、不同地区生活习惯对H. pylori重复感染影响等具体复杂的问题。如此高的成本,我们不得不慎重权衡利弊。如果视野再广一些,H. pylori感染了全球半数以上的人口,按照京都全球共识进行全球范围内根除,规模之大,不可想象。

二、胃内小生物群作用及失衡后果仍不十分清楚

H. pylori的发现,打破了以往认为胃内无菌的观念,现已知胃内约有一百多种细菌,较常见的有链球菌属、乳杆菌属、拟杆菌属、葡萄球菌属、奈瑟球菌属及大肠杆菌类,假单胞菌属也被检测到,有学者估计胃液中的细菌有3.06×1010~1.36×1015CFU/mL。不管胃内细菌的种类和数量有多少,目前普遍认为,胃内有属于自己的小生物群,与消化道黏膜、免疫系统等共同构成复杂的胃功能器官,发挥自身功能,H. pylori只是其中小生物群的一部分。包括H. pylori在内的胃小生物群具体作用仍不清楚,但认为成员之间是相互竞争、相互作用、相互影响并且生物群成分构成和功能是动态变化的:H. pylori定植会影响胃内微生物种群结构,使胃内蛋白菌、酸杆菌数量增多,放线菌、拟杆菌、硬壁菌数量减少;同时也会影响肠道微生物构成结构,甚至触发大的肠道生物群改变,形成一种新的平衡。H. pylori数量减少时非H. pylori细菌会逐渐增多,但非H. pylori细菌的作用是什么,仍所知寥寥,有探索认为它们对H. pylori的致病性依病种不同既有加重也有保护的作用。

 

人是由人体和共栖共生微生物构成的生物体,后者在人体能量代谢、营养物质吸收、免疫、胃肠道功能等方面发挥着重要作用,一旦稳态被打破,会诱发多种人类疾病。根除H. pylori本身就会造成胃内微生物构成成分改变;抑酸药和至少两种抗生素都是方案用药,它们也可以杀灭其他微生物;这都不可避免地引起胃内小生物群的失衡。这种失衡除了零星提及的一些不良后果外,人类所知并不多,一个在胃内存在有可能超过十万年的微生物消失会出现什么后果?非H. pylori微生物的消失又会引发什么?有太多的问题需要回答。

 
三、H. pylori 致胃癌程度尚不明确

H. pylori可致胃癌已无异议,1994年国际癌症研究中心已将其列为Ⅰ类致癌因子,这也是许多H. pylori阳性者焦虑和要求根除的原因。H. pylori致胃癌的程度有多大,现在并不明确。在非洲和哥伦比亚海岸地区,H. pylori感染率高但胃癌发生率却很低;有的地方H. pylori现患率达到100%,而97%~99%的人从没有发生过胃癌。我国李良平教授在一次会议上曾说:他们检测过100多例90岁以上老人,70%以上H. pylori为阳性但没有人发生胃癌。北大三院的资料分析,胃癌患者H. pylori阳性率只有38.91%,即H. pylori阴性者照样有不少人发生胃癌。所以至今无理想的H. pylori感染致胃癌动物模型。虽有荟萃分析报道根除H. pylori胃癌发生率有下降,但作者本人都认为此结果仍需高质量大样本的随机对照试验进一步证实。2007年世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)制定的发展中国家H. pylori感染临床指南也提到,尚无研究证实H. pylori筛查并治疗可降低胃癌的发病率。H. pylori的致癌性确实需要全局性的审视,其本身是一种消化道细菌,消化道微生物可以促进消化道肿瘤形成,消化道微生物不仅仅只有H. pylori,非H. pylori对胃癌发生有没有作用?哥伦比亚安第斯山区城市Túquerres胃癌发病率较海边城市Tumaco高出25倍,两个城市患者胃内小生物群在个体间高度多变,而H. pylori不管是在阳性率还是致癌菌株方面都无明显差别。更有报道,在没有共生菌的H. pylori感染INS-GAS小鼠体内胃上皮内瘤形成反而延迟。所以,文献报道根除H. pylori胃癌发病率下降,有没有同时杀灭其他微生物的功劳?这都提示我们,H. pylori在胃癌发生发展中的作用还在探索中。在这种尚不明确的现状下,H. pylori致胃癌的程度有没有被夸大?特别是在基层医院和较大医院的体检中心。我国以前就有不推荐为预防胃癌去根除H. pylori的观点,现在是不是还应该坚持并对H. pylori阳性者解释说明,树立一种正确的导向?

 

四、胃癌以外的疾病未必单纯由H. pylori所致
 

除胃癌外,H. pylori所致病主要还是在胃内,引起慢性活动性胃炎、MALT淋巴瘤、消化性溃疡、胃癌前病变以及京都共识所强调的H. pylori致消化不良。作为一种细菌,H. pylori可以引起胃局部组织学、生理学变化,但有一部分是非特异性的,其他细菌也可以引起,即非H. pylori微生物也能导致慢性胃炎。在小鼠胃内,H. pylori在细菌构成上小于5%时有明显病变,占10%~30%反而无明显病变。这提示我们胃内其他微生物在上述疾病中可能也起作用。同样的,根除H. pylori治愈效果,有没有同时杀灭其他微生物的贡献?H. pylori与胃内其他微生物在致病作用中的关系现在并不清楚。

与H. pylori相关胃外疾病现在报道很多,涉及多个系统,但证据基本来自流行病学和临床治疗学方面,没有确凿的动物模型,甚至消化性溃疡也是如此。考虑到与H. pylori阳性还呈负相关的哮喘早期、胃肠道感染、全身感染、Barrett食管以及H. pylori调节胃内免疫和微生物群的可能正向功能,不加区分地全面根除H. pylori确实需慎重考虑。


五、H. pylori并不是想根除就一定能根除掉
 

H. pylori自发现30多年来,一直被当作敌人加以杀灭,从一种抗生素、两种药物联合、标准三联以至现在含铋剂的四联用药,疗程也从1周延至10 d或2周,换新方案之前旧方案的根除率都是逐渐降低。之前调查1990—1995年和1996—2002年H. pylori平均感染率分别为57.71%和58.32%,并没有明显下降。根除率下降的主要原因考虑H. pylori对抗生素产生了耐药性,其实这也是一种生物适应的必然。目前的四联方案用一段时间会不会也出现这种结果?到时我们再选用什么药物、什么方案进行根除?

成功根除H. pylori后还要面对复发和再感染的问题,不同的国家复发率不一,从0.22%~19.10%不等,我国2002年调查5年复发率为8.70%。复发和再感染的原因考虑与少量寄居于牙斑、口腔黏膜、胃底或上皮细胞内残留的H. pylori有关,再感染则可能源于人与人之间的传染。实际上再感染不只是人与人之间的传染,饮用水、海水、牛羊乳汁均已检测到H. pylori,绵羊原乳和胃组织中也都发现H. pylori DNA,在奶牛粪便中检出率为50%,甚至在土壤中检出率也达38%。这说明H. pylori广泛存在于自然界中,人类的广泛感染也间接证明这点。对于亘古存在的自然界中的一员,对人类并没有造成灾难性的后果,有没有必要孤注一掷剿杀?暂不论能否做到赶尽杀绝,假设做到了是否会带来一些意料不到的后果,真像有些专家说的会发生一种“无H. pylori疾病”?到时会不会有“H. pylori移植”疗法?人类与成千上万的微生物共栖共生,和谐相处,大肠杆菌有时也致病,但人类并没有对它“人人喊打”,为什么对H. pylori则不能容忍?世界万物相生相克,也许它也有自己的天敌维持平衡,人类没有必要过于干涉。


六、对H. pylori太多未知会妨碍其疫苗的全民应用
 

对于有害微生物来说,接种疫苗是最可取的预防策略:不仅简便有效、成本低,更可在人群中大规模应用,还可以避免药物疗法的缺点。世界范围内H. pylori疫苗一直在研究,我国邹全明教授研究团队成功研发了具有完全自主知识产权、世界首个、也是目前惟一获批的H. pylori疫苗,这是一件可喜可贺的事情。该团队已完成随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,对无H. pylori感染的儿童而言安全有效,疫苗效能为71.8%,可以有效降低H. pylori感染发生率。该疫苗从研制到Ⅲ期临床试验历时15年,现在还在继续观察对H. pylori相关疾病的长期保护效果。对一定范围的人群——尤其是特定范围如H. pylori高感染区并胃癌高发区,该疫苗被期待应用,但如果大范围特别是全民应用,由于上面所述诸多问题是否需要慎重考虑?


七、对H. pylori健康管理尤其在危害宣教方面需要改善
 

目前所认为的H. pylori感染所致胃炎、消化不良等多为慢性病,许多医院把H. pylori列为体检内容,体检中心或社区卫生服务中心也对阳性者进行健康管理。健康管理没有错,作为一种前瞻性卫生服务模式,其越来越得到大家的肯定。但目前对H. pylori的管理内容多为宣教和药物根除,前者夸大了其危害,特别是致癌性,引起群体性的广泛焦虑,要求根除是随之而来的事。在多届全国健康管理学术会议上不少学者谈到H. pylori的健康管理,基本上集中于如何更有效地根除,很少涉及到根除适应证的选择和实事求是的宣教。实际上这不全是健康管理工作者的责任,我国消化领域的不少专家也多持这个意见,即使对现状有疑虑也是如何去有效根除的疑虑,而不是对根除范围大小的疑虑。面对社区和体检部门的H. pylori阳性者现已是一个庞大的群体,随着医改的进行,这个群体只会越来越大,对H. pylori宣教导向其实是一个很重要的问题。


八、结语
 

除了结核杆菌,还没有另外一种细菌像H. pylori这样受到如此广泛深入的关注,研究文献汗牛充栋,现在仍有新观点不断出现,甚至有的彼此矛盾。对其真实“面目”尤其是作用尚不完全清楚的情况下,根除还是“有所保留”更稳妥一些,毕竟数万年来,并没有证据证明H. pylori给人类带来灾难性的后果,相反,它对人本身有没有好处还没有研究清楚。2015年8月北京第十届全国幽门螺杆菌临床论坛学术会议上,H. pylori发现者Marshall本人也认为不是所有的H. pylori阳性者都要给予治疗。所以H. pylori感染者全民根除治疗,再等一等又何妨?

最后需要重复强调一点的是,本文并不是对根除某些H. pylori有异议,而是对不加区别根除所有H. pylori阳性者有异议,对根除H. pylori行为“一哄而上”全民根除有异议。

来源:医学争鸣.  2017 (5) :24-27

作者:程永波,姚萍

 
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