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如何给青霉素过敏患者提供Hp根除治疗

2017-03-07 10:32   来源:  作者:
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染及其相关疾病是我国重要的卫生健康问题。由于耐药率逐年升高,Hp根除治疗面临着困难,对于青霉素过敏的患者,由于临床惟一常用且敏感的抗生素——阿莫西林无法使用,其治疗更是难上加难。接下来就青霉素过敏患者的Hp根除治疗作一综述。

 

一、我国Hp感染率及其根除治疗面临的困难

 

我国成年人Hp感染率高达40%~60%。Hp感染与胃癌相关,被列为胃癌I类致癌因素,还与慢性胃炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病有关。Hp相关疾病尤其是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌是我国常见病,消耗着巨大的医疗资源,根除Hp可预防、缓解和治愈上述疾病并减少相关并发症的发生。在最新Hp胃炎京都全球共识中,更是将Hp胃炎定义为一种感染性疾病,并提出除非有抗衡方面考虑,Hp感染者应给予根除治疗。因此,临床上大量的患者需要根除Hp治疗。

 

然而,Hp根除治疗面临着困难,主要是由于Hp耐药率逐年升高,临床常用方案如标准三联方案根除效果已低于可接受水平。

 

  • 由于Hp耐药严重,临床上用药十分受限。常用于根除Hp的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素、呋喃唑酮和利福平。其中,我国Hp对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率分别高达67.2%、37.5%、33.5%,均远超国际推荐的经验性使用水平,在无药敏结果支持的情况下经验性选用这些药物,根除效果差。

  • 我国Hp对四环素、呋喃唑酮的耐药率不超过5%,但这2种药物不良反应较大,临床上无法广泛使用。

  • 利福平可用于Hp根除治疗,但利福平是重要的抗结核药物,而我国是结核大国,为了避免结核杆菌对利福平耐药,除非是多次根除失败,临床上很少选用利福平进行Hp根除治疗。

  • 阿莫西林多年保持着较低的耐药率,是目前根除Hp的主力用药,但其属青霉素类药物,使用前需进行青霉素皮试,患者对青霉素过敏时就无法选用阿莫西林,这就意味着惟一临床上常用并且敏感的抗生素无法使用,这些患者的Hp根除治疗将难上加难。

 

二、青霉素过敏患者Hp根除治疗面临的困难

 

人群中约有10%对青霉素过敏。青霉素过敏反应分为4型:

 

  • I型为速发型,用药后数分钟到数小时内出现荨麻疹、低血压、支气管痉挛、血管性水肿和过敏性休克;

  • II型为细胞毒型,表现为粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等,多在用药后72h出现;

  • III型为免疫复合物型,循环免疫复合物在肾脏、关节和皮肤的血管壁沉积引起发热、血管炎、间质性肾炎、关节疼痛和多形红斑,多在用药后3~4周出现;

  • IV型为迟发型,多在用药后72h出现,表现为斑丘疹等皮损。

 

由于Hp较高的感染率及青霉素过敏在人群中占有相当的比例,青霉素过敏的Hp感染患者比较常见。为这些患者提供安全有效的治疗方案,具有重要的临床价值。欧洲幽门螺杆菌学组提出的《Maastricht IV共识意见》和我国幽门螺杆菌学组提出的《第4次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》都对青霉素过敏的Hp感染患者给出了治疗建议。

 

《Maastricht IV共识意见》建议在克拉霉素高耐药地区,青霉素过敏患者的一线方案为经典铋剂四联方案即质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+四环素+甲硝唑。美国一项研究显示14d经典铋剂四联方案用于Hp初治意向性分析(ITT)和遵循方案分析(PP)根除率分别为85.1%和97.1%。上海一项研究显示10d经典铋剂四联方案用于Hp初治ITT分析和PP分析根除率分别为89.4%和91.6%。经典铋剂四联方案可取得满意的根除率,但是四环素不良反应风险较大,并且我国很多地区无法获得四环素,该方案在临床上的应用受限。

 

  • 《第4次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》建议青霉素过敏患者的根除方案为铋剂四联方案,即PPI+铋剂+2种抗生素,2种抗生素的组合包括:克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星;呋喃唑酮+克拉霉素或四环素;四环素+甲硝唑。其中,克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的组合较为常用。

  • 但是,我国Hp对这几种药物的耐药率逐年升高,我中心Hp耐药率研究显示克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星、甲硝唑+左氧氟沙星双重耐药率分别高达37.2%、32.0%和40.1%。在这样的耐药背景下,克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的组合方案根除效果欠佳。

  • 我中心一项伴同疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+替硝唑)根除Hp的研究中,克拉霉素和甲硝唑双重耐药的患者PP分析根除率仅75.9%,而克拉霉素和甲硝唑均敏感的患者根除率为95.2%。

  • 贵阳一项研究对比了4种铋剂四联方案,含克拉霉素+甲硝唑的铋剂四联方案根除率仅46.7%,明显低于含阿莫西林+克拉霉素或阿莫西林+甲硝唑的方案。这些研究提示应避免耐药率高的抗生素相互组合,以提高Hp根除率。

 

目前国内外对包含克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星的铋剂四联方案研究较少,该方案与其他铋剂四联方案相比根除疗效究竟如何,延长疗程、加用铋剂等因素能否减弱抗生素耐药的影响,这些问题需要更多的研究来回答。

 

我国Hp对呋喃唑酮、四环素的耐药率均较低,呋喃唑酮+克拉霉素或四环素可取得较好的根除效果。上海一项研究显示14d含呋喃唑酮的铋剂四联方案(PPI+铋剂+四环素+呋喃唑酮)PP分析根除率为96.1%,明显高于不含呋喃唑酮的方案。然而,由于四环素、呋喃唑酮不良反应较大并且我国大多数地区无法获得药物,含有四环素或呋喃唑酮的方案难以广泛应用于临床。

 

三、青霉素过敏患者Hp根除治疗的方案、途径 

 

1.含头孢菌素的方案

 

头孢菌素可能用于青霉素过敏患者的Hp根除治疗。原因如下:

 

  • 头孢菌素与阿莫西林同属β-内酰胺类药物,抗菌机制一致口服头孢菌素生物利用度较高;

  • Hp对头孢菌素耐药率很低;

  • 一代到三代头孢菌素耐药率均不超过2%

  • 少数研究曾提示含头孢菌素的根除方案可取得较好的疗效。

 

意大利一项研究对比了含阿莫西林或头孢克肟的三联方案,2种方案根除率比较差异无统计学意义。

 

青霉素过敏患者使用头孢菌素的安全性也是临床上关注的问题。事实上,青霉素和头孢菌素的交叉过敏不超过10%,甚至有研究发现,青霉素过敏人群对头孢菌素过敏的比例并未升高。青霉素和头孢菌素的交叉过敏源自其相似的侧链结构,因此与青霉素或阿莫西林的交叉过敏主要见于一代头孢菌素,二代或三代头孢菌素很少与青霉素发生交叉过敏。所以,青霉素过敏患者使用头孢菌素特别是二代或三代头孢菌素是安全的。有待更多的临床研究来确证头孢菌素用于青霉素过敏患者的疗效。

 

2.含米诺环素的方案

 

米诺环素作为一种半合成四环素,安全性更好、半衰期更长,Hp对米诺环素的耐药率不超过7%,因此米诺环素可能作为四环素的替代药物用于根除Hp,尤其是对于青霉素过敏的患者。

 

日本一项研究对比了含克拉霉素或米诺环素的三联方案,含米诺环素的三联方案根除率仅38.5%,显著低于含克拉霉素的三联方案(82.5%);但是在菌株对甲硝唑敏感的情况下,PPI+米诺环素+甲硝唑的三联方案用于补救治疗根除率可达到85%。米诺环素根除Hp的疗效有待更多的研究来考证。

 

3.含新型喹诺酮的方案

 

含新型喹诺酮如加替沙星的方案根除Hp取得了较好的疗效。

 

  • 黎巴嫩一项研究显示含加替沙星的三联方案(雷贝拉唑+加替沙星+阿莫西林)根除率为83%,雷贝拉唑加量为40 mg/d时根除率为92%。

  • 湖北一项研究显示含加替沙星的三联方案(14d PPI+加替沙星+阿莫西林或甲硝唑)根除率为92.5%~95%,明显高于不含加替沙星的方案。

  • 但是,我国Hp对左氧氟沙星的耐药率逐年升高,而喹诺酮类药物存在交叉耐药现象,针对其他细菌如肺炎链球菌的研究显示,对左氧氟沙星耐药的菌株全部对环丙沙星耐药并且无一对加替沙星敏感。

  • 另外,加替沙星影响糖代谢的不良反应逐渐引起重视,含加替沙星的方案是否安全有效,需要更多的研究来明确。

 

4.含利福平或利福布汀的方案

 

目前国内外多将利福平或利福布汀用于三线或四线治疗。

 

韩国一项研究显示含利福布汀的三联方案用于Hp补救治疗PP分析根除率为80.6%,将兰索拉唑加量至120 mg/d时根除率可达到100%。但我国是结核大国,许多患者曾服用利福平治疗结核,因而利福平耐约率较高,我国Hp对利福平的耐药率已超过10%。

 

浙江一项研究显示含利福平的三联方案用于初治Hp根除率为87%,与标准三联方案相比无统计学差异。在我国的耐药背景下,含利福平或利福布汀的方案用作青霉素过敏患者的一线治疗能否取得较好的疗效,有待进一步研究。

 

5.个体化治疗

 

Hp感染作为一种感染性疾病,最佳的治疗方案应该是针对菌株和宿主进行个体化治疗,包括菌株的耐药性、宿主对PPI的代谢类型即细胞色素P450酶CYP2C19的多态性等。我中心的研究显示根据CYP2C19基因型和克拉霉素耐药性进行调整的个体化治疗方案PP分析根除率为93.3%,明显优于铋剂四联方案和伴同方案。但是,Hp培养和药敏试验需要借助胃镜获取胃黏膜标本、实验室条件要求苛刻、耗时长、花费高,个体化治疗难以在临床上广泛应用。

 

随着基因检测技术的迅猛发展,我们有机会不再受制于传统方法的束缚,采用基因检测技术快速分析Hp耐药性,进而实施个体化诊治。但是,基因检测仍有以下问题:

 

  • 费用:基因检测费用较高,有待建立价廉便捷的技术;

  • 敏感性:基因检测对抗生素耐药的常见突变位点进行检测,可能遗漏少见的突变位点或其他机制引起的耐药,其敏感性和特异性有待考量;

  • 侵入性:国外已有检测克拉霉素耐药的试剂盒,仍依赖细菌培养样本或胃黏膜标本,也就是说依赖于侵入性胃镜检查,如能采用无侵入性的取材方式如粪便标本,将更便于临床应用。目前我国还没有临床上广泛应用的个体化诊断技术。

 

6.普及低耐药率药物的使用

 

我国Hp对四环素和呋喃唑酮的耐药率低,包含四环素或呋喃唑酮的方案可取得较好的根除效果。但是,我国大多数地区无法获得四环素和呋喃唑酮。希望国家能够出台相关政策,使四环素和呋喃唑酮能够在临床上便利使用。

 

7.重新评价青霉素皮试

 

我国的青霉素皮试是取0.1 ml皮试液(0.9%氯化钠溶液溶解青霉素钠配制成)皮内注射,20 min后判读结果,如皮丘隆起,并出现红晕、硬结且直径>1 cm,或红晕周围有伪足、痒感,严重者全身出现皮疹或过敏性休克,为青霉素皮试阳性。国际上采取的青霉素皮试方法是分别取2种青霉素皮试剂(主要抗原决定簇复合物和次要抗原决定簇混合液)、0.9%氯化钠溶液(阴性对照)和组胺(阳性对照)做皮肤点刺试验,15 min后判读结果,如皮肤点刺试验阴性进一步行皮内试验,如皮内试验阴性进一步行激发试验(口服250 mg阿莫西林)。

 

我国目前的青霉素皮试方法假阳性率较高,有报道假阳性率高达38.03%。原因有以下几点:

  • 未行阴性及阳性对照:我国目前青霉素皮试时很少行阴性和阳性对照,可能造成假阳性;

  • 判读结果的主观性:由于目前医患关系紧张,临床上判读皮试结果时过于谨慎,可能造成假阳性;

  • 其他:皮试剂中存在杂质、配置皮试剂浓度过高等都可能造成皮试假阳性。

 

血清特异性IgE检测是近年提出的体外检测青霉素过敏的方法,被证明敏感性和特异性不佳,不适用于临床。改进青霉素皮试和结果判读方法、探索新的青霉素过敏诊断方法非常重要。

 

我国青霉素过敏的Hp感染患者是不可忽视的人群,目前相关的临床研究尚少。探索可用于青霉素过敏人群的Hp根除药物和方案,具有重要的价值,值得重视和进一步研究。

 

作者:北京大学第三医院消化科    付伟 宋志强 周丽雅

出处:临床消化病杂志,2016,28(4):259-262

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