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他山之石 | 台湾地区幽门螺杆菌与消化系疾病诊疗思维

2017-12-29 16:13   来源:  作者:
 

幽门螺杆菌的外观与结构

胃幽门螺杆菌是外型酷似螺旋形的革兰氏阴性杆菌,且其生存空间具有「部位选择性」,通常局限于胃及十二指肠黏膜。

 

胃幽门螺杆菌的菌体一端具有4-6 根鞭毛,这些鞭毛由脂多醣体 (lipopolysaccharide) 构成,具有两大功用:

 

1. 能让菌体快速移动,在尚未被胃酸消化前达到胃黏膜。

 

2. 具有吸附作用,鞭毛与胃黏膜间似乎有某种吸引力,它能朝着胃黏膜的方向前进,并顺利到达。

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胃幽门菌的 3D 模拟图

幽门螺杆菌的生存环境

 

一个有趣的问题是「胃中真的是无菌的吗?」。我们的胃每天被 2 公升的胃液来回淋浴着,这些胃液是由浓缩的盐酸及消化酶所组成,能轻易的撕裂坚韧的食物,更何况是细菌 ? 基于这个理由,以往都认为胃中不可能有细菌存活,但胃幽门螺杆菌的发现推翻了这套理论。

 

胃幽门螺杆菌如何能在这充满强力消化液的环境中定居下来呢 ? 原来我们胃本身的肌肉层外围覆盖着一层厚厚的黏膜层,用来保护自身的肌肉免于被胃液消化,而胃幽门螺杆菌就利用黏膜层的保护伞,定居在其中,以逃避胃液的消化。由于胃幽门菌体本身具有一种物质称为附着素 (adhesin),能对胃黏膜细胞表面的脂质接受体 (lipid receptor) 产生吸引作用,因此能快速引导菌体到达黏膜层。

幽门螺杆菌赖以存活的利器

 

胃幽门螺杆菌一旦顺利到达黏膜层,它就能在此抵抗胃酸并生存下来,它所拥有对抗胃酸的最重要武器就是「尿素酶」(Urease)。我们的胃中充满着大量的尿素,它来自口水及胃液,而胃幽门螺杆菌的尿素酶能将尿素分解成重碳酸盐 (bicarbonate) 及氨 (ammonia),这是碱性的物质,能中和胃酸形成雾状的化合物环绕着菌体,以保护菌体免于被胃酸伤害。

 

胃幽门螺杆菌的另一项生存优势就是地理优势,因为它所定居黏膜层的位置,恰巧是人体防御细胞 (白血球、T 淋巴球杀手细胞等) 甚难到达的地方,这些细胞要穿越肌肉层及黏膜细胞到达细菌所在的位置并不是件容易的事。但人体的免疫反应并不会因此而减弱,反而逐渐扩大,聚集了更多的白血球及淋巴球企图消灭细菌,也运送了更多的养份供血球利用。结果这些血球杀菌的效率一样不佳,过剩的营养反而被胃幽门螺杆菌所利用,而死亡的白血球又将细胞内原本用来杀死细菌的破坏性物质释放出来,接触到胃组织细胞时,同样会造成破坏,这样的情形持续一段时间后,胃炎就自然形成了,甚至发展成溃疡。

幽门螺杆菌与疾病的关系

 

临床上,与胃幽门螺杆菌有关的疾病有:

 

  • 慢性胃炎(Chronicgastritis)

  • 消化性溃疡(Pepticulcer disease)

  • 胃癌 (Cancer of stomach)

  • 非溃疡性消化不良(Non-ulcer dyspepsia)

  • 无症状患者(Asymptomatic patient)

消化性溃疡

 

消化性溃疡简称 PUD (peptic ulcer disease),也就是胃或十二指肠黏膜因胃酸的效应发生损伤而处于一种慢性发炎的状态。虽然消化性溃疡的致死率极低,但却会令患者忍受极大的不舒适感及开销大笔的治疗费用。下图为内视镜观察胃部的情形,图 A 显示溃疡,而图 B 为正常。

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消化性溃疡的成因大致有二种:第一种是因胃幽门螺杆菌所引起,约占 PUD 的 75%,此类的 PUD 在使用抗生素将胃幽门螺杆菌消灭后,疾病便逐渐痊愈。第二种是因为服用非甾体消炎药物、酗酒、刺激性食物、压力、生活不正常、三餐不定时等原因引起,约占 25%,由于此类 PUD 没有胃幽门螺杆菌的存在,使用降酸药物治疗,效果应当不错。

 

胃幽门螺杆菌与消化性溃疡有着密不可分的关系。据统计,几乎 100% 的十二指肠溃疡患者可在体内测得胃幽门螺杆菌,而胃溃疡患者中,也有超过 70% 感染此菌,且胃溃疡要比十二指肠溃疡麻烦许多。但只要抗生素能顺利将幽门螺杆菌完全消灭,溃疡的治愈率依然高达 70~90%。值得注意的是,PUD 的患者中有 15~25% 是无症状的,大部分到了发病才知道自己有溃疡。

 

如下图所示,绿色的部分代表没有感染胃幽门螺杆菌的族群,而紫色部分代表感染此菌的族群,其中十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌的患者,大部分皆感染此菌。

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为何胃幽门螺杆菌在整个消化性溃疡疾病中会扮演如此重要的角色 ?  其原因是大部分的 PUD 是由此菌所引起的,若这些患者以降酸药物来治疗,症状虽会暂时改善,但在药物停止后,疾病终将复发。但若在降酸药物中合并抗生素治疗,将胃幽门螺杆菌完全消灭后,大部分的患者都会复原,并且约有 80% 的人日后不必再服用降酸药物。

幽门螺杆菌引起溃疡的致病因子

 

前面提过,75% 以上的消化性溃疡与胃幽门螺杆菌有关,此菌是如何造成溃疡的 ? 它的机制是什么 ? 据了解胃幽门螺杆菌至少有4种引起溃疡的致病因子:

 

(1)空泡化细胞毒素 VacA(vacuolating cytotoxin A):VacA 是胃幽门螺杆菌最主要的细胞毒素,大约 50% 的幽门螺杆菌被测到具有此毒素,它会令胃组织细胞的细胞质内产生空泡化,并且抑制胃细胞的增生来阻挠黏膜的修补。

 

(2)诱发胃酸异常分泌:前面提过,胃窦区的Gcell 分泌 gastrin,刺激胃壁细胞分泌胃酸;而同样在胃窦区的另一种细胞 D cell 则分泌 somatostatin,可抑制 G 细胞分泌过多的 gastrin,进而避免产生过量胃酸,二者相互制衡。而胃幽门螺杆菌的另一项祸害就是降低 D cell 对 somatostatin 的分泌,导致胃酸在较少制衡的状态下,制造过多的胃酸。

 

(3)诱发发炎反应:胃幽门螺杆菌的寄生部位常诱导白血球聚集,再加上此菌会分泌「热休克蛋白」(heat shock protein),此蛋白甚易诱发发炎反应,进而造成胃组织伤害。

 

(4)溃疡基因的菌株:有人感染胃幽门螺杆菌数十年从未有胃炎症状,却有人因胃幽门螺杆菌而造成严重的胃炎及溃疡。微生物学家在研究此项差异时发现,菌株本身所带的基因可能是主要原因。有些菌株的侵犯性极强,有些却较为温和。例如带有 2.56 Kb ribosomal RNA 的菌株就经常造成严重的胃炎。

胃癌与胃幽门螺杆菌

 

在台湾地区,胃癌是所有男性癌症死亡人数中的第三名,是女性中的第六名。在中国大陆,不论男性女性,胃癌都是第一名。胃癌和胃幽门螺杆菌之间是否有直接的关联性呢?目前尚未有定论。原因是从感染胃幽门螺杆菌到发生胃炎,再进展成溃疡,最后形成胃癌的过程中,可能需要数十年的光景,而目前对胃幽门螺杆菌的研究尚未延伸到如此长的时间。但从流行病学与病理研究的观点,大家都接受「慢性胃炎→胃黏膜萎缩合并肠化生 (intestinal metaplasia)→胃表皮细胞变性(不典型增生)→癌变→发展为真正的胃癌」。感染幽门螺杆菌的人,经数十年后,超过四分之一会有萎缩性胃炎,萎缩性胃炎其胃酸分泌较低,胃黏膜易形成肠上皮化生 (intestinal metaplasia),细胞癌化机会增加。

 

以下几点也是值得注意的:

 

(1) 大约有 70 ~ 90% 的胃癌患者为胃幽门螺杆菌阳性。

 

(2) 胃幽门螺杆菌感染率愈高的地区通常胃癌发生率也愈高(但非绝对)。

 

(3) 胃幽门螺杆菌阳性的患者比阴性患者多6倍的机率罹患胃癌。

 

(4) 当细胞癌化到最后阶段,形成胃癌时,于组织切片中可能看不到胃幽门螺杆菌,但可藉由血清试验证明患者曾经感染此菌。

 

(5) 胃癌的发生和喜食腌制、烧烤、烟熏食物有关,并且饮食中缺乏生鲜蔬果者罹患率较高。

 

(6) 胃癌的发生男性多于女性。

 

(7) 愈年轻的时候感染胃幽门螺杆菌,日后罹患胃癌的机率也愈高。

胃 MALT 淋巴瘤

 (Mucus associated lymphoid tissue)

 

胃MALT 淋巴瘤是淋巴结外淋巴瘤中最常见的类型,原发于胃肠道黏膜下淋巴组织,发病率低。研究发现 90% 的胃 MALT 淋巴瘤和胃幽门螺杆菌有密切关联,可能是局部黏膜对胃幽门螺杆菌发生不正常免疫反应所造成。此种淋巴瘤预后良好,存活率高,约 50% 的患者在根除胃幽门螺杆菌后淋巴瘤也逐渐痊愈。因此 1994 年世界卫生组织把胃幽门螺杆菌归于第一类致癌因子,认为是明确的致癌因子。

幽门螺杆菌的流行病学

 

胃幽门螺杆菌的感染率和社会经济的发展程度息息相关,而和种族无甚关联。通常社会经济发展程度愈高的地区,感染率愈低,而台湾地区的感染率大约在 55% 左右。胃幽门螺杆菌可经由口对口传染或是被粪便污染过的水或食物传染,因为感染胃幽门螺杆菌的人都可用特殊培养技术于粪便中分离出此菌。

幽门螺杆菌的诊断试验

 

目前常用的胃幽门螺杆菌诊断方法有下列数种:血清抗体试验 (Anti-H. pylori);尿素呼气试验;胃镜采检法 (切片染色、快速尿素试验、培养);粪便抗原试验 (HpSA)。 不论是何种方法,灵敏度及特异性应达到90%以上,且阴性及阳性预测值在95% 以上才具有较高的诊断价值。

 

血清抗体试验 (Anti-H. pylori)通常在感染胃幽门螺杆菌后不久,体内抗体 (Anti-H. pylori) 随即呈现阳性反应,即使日后「完全灭菌」痊愈后,体内抗体依然会维持阳性达 6 ~ 12 个月之久,因此不容易藉此区分「正在感染」或「曾经感染」。本抗体测定法分为乳胶凝集定性法及 EIA 定量法二种,前者由于特异性不佳,因此较无临床价值。至于 EIA 定量法的灵敏度与特异性分别为 80 ~ 95% 及 80 ~ 90%,判读之经验原则如下。

 

1. 若测定结果为接近 cut-off 值的弱阳性时,不视为正在感染。

 

2. 若测定结果为明显的阳性且患者有明显的胃部不适症状时,可针对此菌给予抗生素治疗。通常治疗 1 个月后抗体便会下降,若灭菌成功,会在疗程结束后 5 个月降到接近 cut-off 值附近;若灭菌失败,抗体会再度上升。

 

3. 若测定结果为明显的阳性,但患者无胃部不适之症状,不建议给予抗生素治疗。

 

尿素呼吸试验 (Urea Breath Test;UBT)是一种简单方便、非侵入性的测定方法。先让测定者吃下含碳同位素13C或14C的尿素餐包,利用胃幽门螺杆菌快速分解尿素的特性,将餐包中的尿素分解成氨及碳酸盐 (含碳同位素),随后此碳酸盐被吸收进血流中,至肺脏以CO2的模式呼出。若患者感染胃幽门螺杆菌,呼出的CO2中将含有碳同位素,收集患者呼出的气体,以 Beta-counter 测定即可得知。

 

胃镜快速尿素试验 (CLO test):以吞胃镜的方式,攫取一小块发炎或溃疡的组织,放入快速测试片中,约一小时左右便可得知是否感染胃幽门螺杆菌。此法也是利用此菌具有强力尿素酶的特性,将测试片中的尿素分解成氨和二氧化碳,导致 pH 值改变而变色。本法之特异性超过 95%,灵敏度约 80 ~ 95%。

 

粪便抗原检测 (HpSA):本法是所有胃幽门螺杆菌测试方法中最方便快速的一种,其灵敏度及特异性皆大于 95%。患者只要取花生米粒大小的粪便,即可测出是否感染胃幽门螺杆菌。其原理建立在:「所有感染胃幽门螺杆菌的人,皆能在其粪便中找到此菌」。但粪便中含有如此众多的细菌,如何从这些细菌当中将其区分出来?HpSA 乃采用 EIA 法,以专一性抗体来锁定胃幽门螺杆菌的抗原性物质,经各大医院 (台大、高医、彰基) 比对结果,本法与呼气试验、CLO test 之吻合率几乎达 95% 以上。本法最大的特点在于不论菌体本身活性的好坏,皆能测得其抗原。特别是患者已服用药物之后,菌体活性被药物抑制,Urease 分解尿素的能力变弱,呼气试验及 CLO test 皆可能做出伪阴性结果时, HpSA 却不受影响,照样可做出阳性结果,因此最适合做为治疗后灭菌效果的评估。

幽门螺杆菌治疗的通则

 

1. 所有患者在接受抗生素治疗前,都必须先测定是否确实感染胃幽门螺杆菌。至于疗程结束后是否要再次测定,要视医学需求而定。

 

2. 无症状的患者,即使胃幽门螺杆菌测定结果为阳性亦不应以抗生素治疗。

 

在上述4种测定胃幽门螺杆菌的方法中,以血清抗体试验最不适合使用于治疗后的追踪。尿素呼气试验及胃镜快速尿素试验 (CLO test) 虽可用于治疗后追踪,但要注意抗生素的影响。一般而言,服用任何抗生素或 Pepto bismol,须间隔一个月始可检测;Losec 必须间隔一周;Pepsid、Zantac、Axid、Tagamet 等至少须间隔 24 小时。若患者在抗生素疗程结束后立即测定,结果为阴性,只能称为「清除」(clearance) 成功。若疗程结束后一个月,测定结果依然为阴性,才称之为「灭菌」(eradication) 成功。

 

在台湾,1 到 2 成的病人在治疗成功后 1 年内复发。更深入研究的结果发现,这些复发的病例当中,其实大部分在疗程结束后并未达到真正「灭菌」的程度,只是当时未注意这些药物的影响,测定出伪阴性结果,而误以为治疗成功。

 

这些测定方法中只有粪便抗原检测 (HpSA) 不受抗生素或药物的影响,理由是它并不依赖尿素酶的活性,而是直接用 EIA 法测定菌体抗原,因此不会因药物压抑而尿素酶活性降时造成伪阴性反应。

 

作者:台湾尚捷医学检验,林伟平

转自:医学检验网

 

 


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