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从IBD的治疗看结核感染问题(手动复制稿)

2017-09-07 13:54   来源:中山大学附属第一医院  作者:何 瑶
 
 从IBD的治疗看结核感染问题
--临床病例透视
 中山大学附属第一医院
何  瑶

 患者邓XX,女,50岁,农民
主诉:反复腹痛血便9年余,再发伴发热7天2014-3-19记录

 
§ 腹痛、腹泻4-6次/天
§ 诊断:CD(肠镜/CTE/排查感染)
§ 治疗:激素诱导+AZA维持
§ 激素依赖(不规则自服激素)


 2005起病-2012.12-

 
§ 中下腹痛,伴血便3-8次/天
§ 诊断:CD(外院)
§ 治疗:SASP,抗生素,中药
§ 血便消失,但腹痛腹泻反复

 2012-12-31肠镜
全大肠多个不规则溃疡,部分呈纵行,最长约4cm
\

 
 
\\\

  
§ 腹痛、腹泻4-6次/天
§ 诊断:CD(肠镜/CTE/排查感染)
§ 治疗1:激素诱导+AZA维持(不耐受)
§ 激素依赖

 2005起病-2012.12-2013.4
 
§ 中下腹痛,伴血便3-8次/天
§ 诊断:CD(外院)
§ 治疗:SASP,抗生素,中药
§ 血便消失,但腹痛腹泻反复

 
§ 肠镜/CTE :全大肠病变 ,考虑CD
§治疗1:尝试AZA、MTX、反应停, 均不耐受
§ 治疗2:自行以美卓乐16mg-28mg/d控制症状
§ 腹痛腹泻反复,黄色水样便2-10次/天

 2013-4-9肠镜
\
\
 问题一:1年余
不规律激素治疗,结核风险?
 问题二:
如何有效排查?
2005起病-2012.12-2013.4-2014.2
 
§ 腹痛、腹泻4-6次/天
§ 诊断:CD(肠镜/CTE/排查感染)
§ 治疗1:激素诱导+AZA维持(不耐受)
 
§ 腹痛、血便6-7次/天
§ 经严格筛查后,
   入组阿达木临床试验
 
§ 中下腹痛,伴血便3-8次/天
§ 诊断:CD(外院)
§ 治疗:SASP,抗生素,中药
§ 腹痛腹泻症状反复,但血便消失
 
§肠镜/CTE :全大肠病变 ,考虑CD
§治疗1:尝试AZA、MTX、反应停, 均不耐受
§ 治疗2:自行以美卓乐16mg-28mg/d控制症状
§ 腹痛腹泻反复,黄色水样便2-10次/天

入组阿达木III期临床试验结核相关筛查结果
 
pY-干扰素释放试验(-)
\
 
胸片:未见异常


问题三:如何评价?
2005起病-2012.12-2013.4-2014.2
 
§ 腹痛、腹泻4-6次/天
§ 诊断:CD(肠镜/CTE/排查感染)
§ 治疗1:激素诱导+AZA维持(不耐受) 
 
§ 腹痛、血便6-7次/天
§ 严格筛查后, 入组阿达木临床试验
§2次注射后出现高热、体重下降3kg
 
§ 中下腹痛,伴血便3-8次/天
§ 诊断:CD(外院)
§ 治疗:SASP,抗生素,中药
§ 腹痛腹泻症状反复,但血便消失
 
§肠镜/CTE :全大肠病变 ,考虑CD
§治疗1:尝试AZA、MTX、反应停, 均不耐受
§ 治疗2:自行以美卓乐16mg-28mg/d控制症状
§ 腹痛腹泻反复,黄色水样便2-10次/天

 2014-3-24 机会感染相关结果
  临床试验中心实验室

 

\

 我院: PPD:左手 (+)右手(++)
              痰培养-3次:白色念珠菌++
              大便培养:白色念珠菌++

  2014-3-14  胸部CT
 右肺中叶内侧段及左肺上叶下舌段见小片状高密度影,边界模糊。右肺下叶背段见结节状密度增高影,边界清楚。
\

 2014-3-14  CTE
 全大肠肠壁增厚,降结肠明显,最厚处约12mm,病变系膜侧血管呈“梳状征”,病变肠段周围见多个淋巴结。
\
 2014-3-25  肠镜    
\\

抗酸染色
\
 问题四:
合并感染:
抗结核 vs.治疗CD?

 积极抗结核治疗近5月
2014.4-2014.8-
 
§ 治疗:HRE
§ 1-2次/天干结便,无发热
§ 胸部CT:较前吸收好转
§ 肠镜:全大肠病变(溃疡)
 
§ 诊断:CD并肺结核、肠 结核、肠道真菌感染
§ 治疗1:退出阿达木试验、激素减量
§ 治疗2:抗细菌、抗真菌
§ 治疗3:HRES+cravit五联抗结核
§ 腹痛,黄色水样便10余次/天,低热 37.5C 

2014-5-30  肠镜
\\

 


 2014-05-30胸部CT
(积极治疗2月) 
考虑为继发性肺结核

\
\
积极抗结核治疗近5月
2014.4-2014.8- 2014.9-目前  
结核病防治所随访2年余我院电话随访
 
§ 治疗:HRE
§ 1-2次/天干结便,无发热
§ 胸部CT:较前吸收好转
§ 肠镜:全大肠病变(溃疡) 
 
§曾停用抗结核药,腹泻再发并加重
§仍服用抗结核药(具体不详),体温波动于36.5-37.2C,大便5次/天,稀烂
§拒绝复查肠镜,拒绝治疗CD药物
 
§ 诊断:CD并肺结核、肠 结核、肠道真菌感染
§ 治疗1:退出阿达木试验、激素减量
§ 治疗2:抗细菌、抗真菌
§ 治疗3:HRES+cravit五联抗结核
§ 腹痛,黄色水样便10余次/天,低热 37.5C

 问题五:
重新启动
CD治疗

 

 思考: 
•IBD患者本身属于免疫抑制宿主;
•IBD治疗主要手段为激素、免疫抑制及生物制剂。 
风险究竟多大?
如何“防患于未然”?
如何“亡羊补牢”?

 结核的危害
 
•WHO数据显示:全球22个结核病高发国家,多来自亚洲(59%)及非洲(26%);
•中国年发病人数约130万,占全球发病的14.3%,位居全球第2位(第五次抽样流调);
•潜伏结核感染(LTBI)一生中发展为结核患者的机率约5%-10%,其风险取决于多种因素,宿主的免疫状态是关键因素;
•长期应用激素、免疫抑制剂及生物制剂均为感染结核或发生LTBI激活的高危因素。
 WHO report 2011. Global tuberculosis control http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/index.htm
“中国结核病防治规划实施工作指南” . 卫生部疾病预防控制局、医政司、中国疾病预防控制中心 2008
Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. 2013.
Eur Respir J 2015; 46: 1563–1576

 激素的安全性信息:TB
 
•中-高剂量激素可增加风湿性疾病患者发生活动性结核的风险1
•泼尼松龙(>10mg/日)可影响γ干扰素释放试验结果2
•泼尼松(>15mg/日,或相当剂量的其他激素),治疗时间超过1个月增加潜伏TB活动的风险3
 1 Clin Exp Rheumatol. 1998 Jan-Feb;16(1):9-13.
2 Inflamm Bowel Dis 2011;17:2340–2349
3 Int J Tuberc Lung Dis. 2015 Aug;19(8):936-942

 

 免疫抑制剂的安全性信息:TB
 
•治疗IBD时,硫唑嘌呤≥2mg/kg/日,6-MP≥1mg/kg/日,甲氨蝶呤≥25 mg/周,为潜伏TB感染的高危因素1
•FDA统计数据:2004.1-2012.10期间,13492名患者报道了使用AZA产生的副作用,其中6例引起潜伏TB2 
1  The American journal of gastroenterology, 2008, 103(11): 2799-2806.
2       Study of possible correlation between latent tuberculosis and azathioprine, [OL] Available  at:http:// factmed.com/report-AZATHIOPRINE-causing-LATENT%20TUBERCULOSIS.php. (Dec7,2015)

IFX的安全性信息:TB(46个研究) 
lIFX使用后结核发病率明显增高(370 vs. 0.9-95/10万)
lIFX相关结核发病绝大多数在首次注射3月内发生
lIFX相关结核多为肺外结核(肺vs.肺外:34% vs 57%)
lIFX相关死亡19例
ü累积死亡率 0.46%,
ü结核患者死亡率15.1%
                           
 “防患于未然”?→ •筛查潜伏结核(LTBI)
                                 •追踪监测结核复燃\
\
\
\
\
 结核筛查—ECCO 声明 OI 6A
 
•使用抗-TNFs制剂治疗的潜伏TB患者出现再激活的病例增加,而且比普通人群更加严重[EL2]
•潜伏TB的诊断应结合患者病史,胸片,结合菌素皮肤试验和干扰素释放试验 (IGRAs),根据当地发病情况和各国推荐指南来进行。筛查应该在诊断时进行,而且通常要在使用抗-TNF治疗之前进行[EL5]
• IGRAs可能是结核菌素皮肤检测的补充方法,而且优先应用于接受卡介苗接种的病人[EL1]
 ECCOJCC(2014)8,443-468

筛查方法-中国专家共识
 
•详细询问结核病相关病史,包括危险因素评估、结核病史、接触史、治疗史、既往接种卡介苗的情况
•辅助检查:TST和(或)IGRAs,胸部X线片、必要时补充胸部CT检查
ü有条件建议优选IGRAs检测
ü结核病及NTM感染高发区、BCG接种、接受过免疫抑制治疗、合并DM、TST ≥ 10mm的患者,采用IGRAs检测相对必要
ü胸部CT较胸部X线片更可靠

 潜伏结核(LTBI)
TST(PPD)vs.  IGRAs

 

 潜伏结核感染(LTBI)及IGRAs/PPD
 
•LTBI是感染者体内MTB处于持留状态,不能诊断为活动性结核病,但具有发展为活动性结核病的风险;
•LTBI 筛查目前主要有结核菌素皮肤试验(TST和PPD)和γ-干扰素释放试验(IGRAs)(QFT 和T-SPOT.TB);
•PPD试验受BCG接种的影响、并可与非结核分枝杆菌(NTM)抗原存在交叉反应;
•IGRAs检测结果不受BCG接种的影响, ,较少受到NTM感染影响。
 

Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. 2013

中华风湿病学杂志2013; 17(8): 508- 12.


\
\
 
•IGRAs不能有效区分活动性TB和LTBI,对活动性TB的诊断价值有限,尤其在结核病高负担国家;
•无论是特异度还是敏感度, IGRAs均优于或至少不差于PPD试验;
•在诊断LTBI方面,发达国家多推荐单独或联合应用IGRAs 

中华结核和呼吸杂志 2014, 37(10):744-747


 IGRAs在我国LTBI诊断中应用的建议
 
•灵敏度53%-98%、特异度60%-90%;
•IGRAs在预测活动性结核病发生风险上与PPD试验未发现显著差别,且证据不足;
•自身免疫性疾病、器官移植在接受糖皮质激素或TNF-a单抗治疗前: 采用IGRAs或IGRAs+PPD 筛查LTBI;
•IGRAs和PPD试验动态监测的价值:均可用于LTBI诊断和追踪,但判定标准未达共识。 

中华结核和呼吸杂志 2014, 37(10):744-747


 结核的筛查推荐流程
\
 
Guidance for use of biologics for psoriasis.J Dermatol

 结核的动态监测
\


•78% 出现在最初的3次注射
•98% 出现在最初的6次注射期间 (约7个月内)
 •TNF拮抗剂相关结核以肺外结核病多见
 

Keana J, N Engl J Med 2001, 345: 1098-104  

 

 

 

 

 

 

中华风湿病学杂志 2013;17(8):508-512

 

 

 

 

 

 监测策略

 

•监测方法
 
 
 
ü常规方法:临床症状、体征、胸部X线片,IGRAs;
 
 
ü如出现可疑结核症状,完善肺结核的病原学检查。

 

•监测频率
ü用药后第3、6个月复查,之后每6个月复查1次,至停药后3个月;
ü应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者,以及具有高危因素的人群,建议适当增加随访频率;
ü若患者在治疗中出现可疑结核症状,应随时就诊。


 “亡羊补牢”
 结核治疗--ECCO 声明 OI 6C
 

•活动性结核一旦诊断,必须马上进行抗结核治疗,并停用抗TNF治疗,但如果需要可在2个月后恢复使用[EL4]。

 麦XX,女,51岁
主诉:反复粘液血便1年,全结肠切除术后4月余
(记录时间:2014-8-14)
 2013.1- 2013.8 -2014.3( 四联抗结核治疗7个月)
 

ü发热,体温最高达40.0℃
ü胸部CT:不除外结核
üT-spot:阳性;胸水:ADA↑
ü诊断“溃疡性结肠炎;肺结核”
ü“异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”
ü停用类克
 
  
ü 诊断:UC
ü症状:黏液血便,4-5次/天
ü 医院1:强的松 25mg  Qd  70天
ü 医院2:强的松 50mg Qd  20天→ 类克 3次,激素规律减量停用
 
§再发7-8次/天血便,伴腹痛
§ 肠镜:UC, Mayo 11分
§胸部CT:较前吸收好转
§治疗1:甲强龙60mg,4天,无效
§治疗2:CsA 12天,无效
§治疗3:手术

 

我院诊治经过(四联抗结核半年后)

 
•2014.2.26 大便次数7-8次/天,血量增多,腹痛加重
•2014-03-03 肠镜
  
•结节样增生,浅溃疡,有自发性出血。
•Mayo:11分
 
•病理:慢性炎伴溃疡形成,腺体形态排列不规则,见多个隐窝脓肿;抗酸染色(-)
\
\ 
•活动性结核一旦诊断,必须马上进行抗结核治疗,并停用抗TNF治疗,但如果需要可在2个月后恢复使用[EL4]。

 2014.3.27 手术:全结肠切除+回肠直肠肌鞘吻合+回肠造瘘+混合痔缝扎术
\
  此时已四联抗结核治疗7个月

 腹膜后结节病理
\
 切除肠管病理
\
 术后随访
\\
 
•完成规范抗结核治疗1.5年
•行数次内镜下回肠肛管吻合口扩张
•2014-12 回肠造口回纳术
•控便功能恢复中,现每日烂便5-6次,无血,无腹痛消瘦
 体会:
结核感染在IBD治疗中“如影随行”,一旦发生,治疗难度明显增加
 

中国IBD机会感染共识-结核讨论稿:结核治疗建议
 


 
•一旦诊断活动性结核,立即开始规范抗结核治疗,并停用抗TNF制剂及免疫抑制(如嘌呤类、甲氨喋呤);是否继续使用或减量皮质激素需权衡利弊,或与专科医生讨论后决定;
•如果活动性结核患者因IBD疾病需要治疗需要,可在规范抗结核治疗2-3个月,且患者TB相关指标改善后恢复使用抗TNF制剂或免疫抑制剂。
 
 小   结
 
lIBD患者,尤其在应用免疫抑制治疗时,结核感染风险显著升高
l有效筛查及预防潜伏结核可降低这一危害
l免疫抑制宿主合并结核机会感染时,治疗力度要加大

 谢谢大家!

 

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