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生物制剂在炎症性肠病的应用

2017-09-08 20:29   来源:  作者:
生物制剂应用的起始及终止时间

 

目前生物制剂主要应用于难治性克罗恩病(CD)、瘘管型CD、术后复发CD、中重度溃疡性结肠炎(UC)和难治性UC。

 

传统的炎症性肠病(IBD)升阶梯治疗策略为:首先使用5氨基水杨酸类,若疾病不能控制则再加用激素、生物制剂或手术治疗。在生物制剂出现后则需要改变传统理念:部分IBD患者一经诊断便应使用生物制剂+免疫抑制剂控制疾病进展,减少肠道损伤,即降阶梯治疗。

 

目前对UC患者仍推荐使用传统升阶梯治疗,而对于有如下特征的CD患者:吸烟、小于40岁、存在肛周病变、有上消化道受累、复杂疾病表型、初次发病即需要治疗、内镜下深大溃疡者、位于小肠及直肠的病变,推荐降阶梯方案。

 

对于终止生物制剂治疗,目前共识认为:达到黏膜愈合1年以上可停用。近期,一项大规模调查收集了多位世界著名专家关于停用生物制剂时机的建议(表)。亦有研究者提出,停用生物制剂前达到深度缓解或未达到深度缓解的患者,其复发率一致,所以不能以此判断复发几率。

 

疗效监测、失效原因及失效后的应对方案

 

英夫利西的失效率相对较高,初始治疗时约30%患者对其无反应,随着应用时间延长在初始治疗有反应的患者中60%患者将失去反应。影响其药代动力学的因素为:抗药物抗体的产生;加用免疫抑制剂;白蛋白、治疗前TNF、C反应蛋白(CRP)水平,体重、性别等。无论是在CD还是UC患者中,英夫利西谷值浓度与其疗效始终成正比。

 

研究表明,当以“月”为单位观察时,随着生物制剂应用时间的延长,其血药浓度明显下降,而血清抗药物抗体滴度明显升高。故目前认为抗药物抗体的产生是药物失效的最关键原因。抗体分为中和性抗体及非中和性抗体,二者均会降低生物制剂的血药浓度。抗体的形成又分为持续存在及短暂存在,持续存在的抗体对疗效有明显影响,而非持续者影响不大。

 

英夫利西失效分为原发失效、继发失效及药物不耐受。在失效时选择更换其他抗TNFα药物还是增加剂量是根据失效原因决定。若有抗药抗体产生或患者不耐受,应更换同类型药物并坚持规律用药;若因血药浓度较低,则应增加剂量。

 

生物制剂使用的安全性

 

联用英夫利西及免疫抑制剂可增加淋巴细胞增生性疾病的发生,尤其是≤25岁的青年男性及≥65岁的老年人。对于此类人群联合用药治疗不应超过2年,特别是硫唑嘌呤,若需维持用药应改为甲氨蝶呤。

 

尽管应用英夫利西不增加患者死亡率,但增加感染风险。若再联合免疫抑制剂,感染风险会更高,同时还增加肿瘤风险(特别是硫唑嘌呤)。其中阿达木单抗联合免疫抑制剂可增加非黑色素瘤性皮肤癌的发病几率。

 

除此,IBD患者乙肝的感染率较正常人升高。因此所有患者在诊断IBD后均应进行乙肝检测,表面抗原阳性者再行HBVDNA检测。对乙肝感染者,使用免疫抑制剂之前应行抗病毒治疗;核心抗体阴性者给予疫苗注射;核心抗体阳性而表面抗原阴性者应定期监测,HBVDNA阳性后立刻治疗。

 

关于结核,应用药物前需行胸部CT筛查。对结核潜伏感染者,我国推荐进行2~3个月抗结核治疗。对活动性病变,应暂停使用生物制剂,若疾病严重,也须在至少2~3个月的抗结核治疗后再开始使用生物制剂。

 
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