首页 > IBD > IBD资讯 > 文献导读

炎症性肠病的药物治疗现状(2017)

2017-12-06 14:07   来源:  作者:
导读:本文主要包括氨基水杨酸类药物、肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。

 

氨基水杨酸类

 

20 世纪30年代末,郭璟将5-氨基水杨酸和磺胺吡啶(SP)通过重氮键相互结合,研制出柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine ,SASP) ,发现它能有效治疗结肠炎,从此推动了氨基水杨酸类药物治疗IBD 的研究进程。

 

5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid ,5-ASA)

 

5-ASA 的药物名称为美沙拉嗪(masala-zine) ,是治疗IBD 的常用药物之一。它的作用机制目前尚不明确,可能与以下几个方面有关:抑制脂氧化酶的活性,减少白三烯B4 (LB4 )的合成;抑制环氧化酶,减少合成前列腺素中与炎症反应有关的物质;清除氧自由基;抑制中性粒细胞的功能,如吞噬功能等。5-ASA 相比SASP 在结构上去掉了药物载体SP ,减少了SP 引起的毒副作用。5-ASA 与SASP 发挥作用的活性成分相同,常作为SASP 的替代药物,可应用于对磺胺类药物和SASP 过敏的患者。5-ASA 用于UC 的诱导缓解,对于CD 诱导缓解的疗效还存在争议,但可用于CD 的维持缓解。一项针对2 000 例患者的荟萃分析表明,5-ASA 可减少经手术治疗后CD 的复发。

 

其他氨基水杨酸类药物 

 

5-ASA 经口服后全部在上消化道吸收,为了使其不被上消化道完全吸收从而到达回肠、大肠发挥作用,人们改造结构、改进剂型,开发出多种5-ASA 缓释、控释制剂,并取得了一定的进展。5-ASA 结构改造制剂有SASP、偶氮水杨酸(药物名奥沙拉嗪,olsalazine ,OLZ)、巴柳氮(balsalazide)、伊普柳氮(ipsalazide)、5-ASA 谷氨酸盐(5-ASA-Glu)、UDCA-5-ASA、5-ASA 甘氨酸酯、葡聚糖-5-ASA 酯、5-ASA 甲酯盐等,它们的结构均为5-ASA 与其他载体通过化学键的方式相连,既保留了活性部位,又减少了毒性载体SP 的副作用。5-ASA 新剂型药物大多为缓释或控释剂型,使有效成分5-ASA 尽量在整个结肠部位释放出来,保证药物的局部有效浓度,更好地发挥局部治疗作用。

 

此外,还有聚氨基水杨酸(poly-5-ASA)、4-氨基水杨酸(4-ASA ) 等,据报道它们对UC 治疗有效 。4-ASA 与5-ASA 结构相似,仅氨基位置不同,抗炎作用相似,但作用机制不同,4-ASA 主要通过抑制JNK1/2 的磷酸化发挥作用,而5-ASA 同时抑制JNK1/2 和p38 的磷酸化发挥作用。

 

肾上腺糖皮质激素

 

肾上腺糖皮质激素是单一使用时抑制急性活动性炎症最有效的药物,20 世纪40 年代末糖皮质激素制剂已经开始在临床上用于IBD 的治疗,治疗有效率高达90% ,它能够控制炎症、抑制自身免疫反应、减轻中毒症状。肾上腺糖皮质激素对控制IBD 的急性发作有较好疗效,但不能用于维持治疗,主要用于中、重度或经氨基水杨酸类制剂治疗无效的UC、活动性及儿童和青春期生长发育迟缓的CD 等。

 

糖皮质激素对各种原因引起的炎症和炎症的各个阶段都有很明显的非特异性抑制作用,其确切的作用机制十分复杂,尚未完全明确,最重要的作用部位仍然未知,主要以抗炎、抑制免疫为主。在IBD 的治疗中,肾上腺糖皮质激素通过降低毛细血管通透性,稳定细胞及溶酶体膜,调节免疫功能,阻止细胞磷脂中的花生四烯酸转化为游离的花生四烯酸,减少前列腺素、白三烯和血栓素等炎症因子的释放,抑制IBD 的炎症反应,缓解临床症状。

 

常见的临床药物有可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、布地奈德(budesonide)等。但长期使用该类药物容易产生各种不良反应,如高血压、糖尿病、骨质疏松等,这些副作用所带来的严重临床症状并不亚于其原发病,且产生的副作用与药物剂量及用药时间有关,因此用量不能太大。IBD 症状缓解后糖皮质激素不能维持治疗,应尽快减少糖皮质激素的剂量,用氨基水杨酸类药物保持缓解。

 

免疫抑制剂

 

多年的研究表明,免疫因素是IBD 的发病因素之一,很多IBD 患者往往存在免疫功能紊乱的现象,免疫抑制剂从20 世纪70 年代开始用于IBD 的治疗,可用于难治性IBD ,也可减少激素依赖患者的激素使用量,且安全性较好,现已有大样本长期随访的安全性报告。免疫抑制剂起效较慢,其治疗IBD 的作用机制可能是阻碍淋巴细胞增殖、激活细胞反应机制、抑制趋化中性粒细胞。

 

硫唑嘌呤(azahtioprine ,AZA)

 

研究显示,AZA 可用于撤离激素后的缓解治疗,且其缓解率高于5-ASA 。因此AZA 主要用于维持缓解,能减少激素用量,普遍对CD 的缓解有较好疗效,对UC 的治疗效果报道较少,其作用机制可能是通过抑制过强的T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的免疫反应从而发挥抗炎作用。

 

AZA 存在量效关系,剂量不足会导致疗效不佳,但剂量太大又加重了不良反应,因此治疗时应根据疗效和不良反应调整用药剂量。欧美的推荐剂量为1 .5 ~ 2 .5 mg/(kg • d) ,亚裔人种剂量一般偏低,如1 mg/(kg • d),但对此尚未达成共识。

 

药物不良反应通常出现在用药3 个月内,特别是用药1 个月内最为常见。超过30% 的患者由于不能耐受不良反应尤其是消化道反应(如恶心、呕吐)而被迫停止用药。此外,使用AZA 可能诱发淋巴瘤,有文献报道,1300 例CD 患者用药后有2 例出现淋巴瘤,其中1 例是致死性的,因此该药使用时应当注意严格监控。

 

6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine ,6-MP)  

 

6-MP 用于UC 的治疗,因其起效慢,主要用于IBD 的维持缓解,用于活动性CD 时常与肾上腺糖皮质激素类药物合用来提高疗效,约2/3 的患者服用6-MP 后可逐渐停止或显著减少肾上腺糖皮质激素的使用。硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT )能减少6-MP的代谢产物6-硫鸟嘌呤,TPMT 缺乏将会导致6-硫鸟嘌呤堆积,而6-硫鸟嘌呤可引起严重的骨髓抑制。因此,美国食品药品监督管理局(FDA)建议患者在接受6-MP 治疗前需进行TPMT 基因型或表型检测,对于TPMT 活力低下或TPMT 缺陷的病人可避免发生严重不良反应。然而即使TPMT活性正常,仍可能发生骨髓抑制,因此必须经常做血常规检测。

 

甲氨喋呤(methotrexate ,MTX)

 

MTX 是DNA 合成过程中一种非常重要的还原酶抑制剂,它的分子结构和白细胞介素-1 (IL-1 )类似,能影响在IBD 发病中起重要作用的IL-1 的活性。MTX 起效较慢,初次给药后2 ~ 3 个月才能起效,因此不能作为急性期的治疗药物,主要用于维持治疗,能够有效控制慢性活动期CD 患者的病情,并能预防其复发,但MTX 对UC 的治疗效果目前仍需要进一步地证实。MTX 可用于肾上腺糖皮质激素无效或者依赖者的治疗,可减少激素用量,也可用于抵抗嘌呤类似物的CD 患者。

 

环孢素A(cyclosporin A ,CsA)

 

CsA 是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽,曾被誉为“皇冠上的新钻石” ,其发挥抗炎作用的机制是通过抑制T 细胞IL-2 的产生,影响免疫反应的诱导过程,首次使用于1978 年,用于治疗UC 取得了良好效果。CsA 是治疗难治性重症UC 的一线药物,它的使用使50% 本应做全结肠切除手术的患者避免了手术治疗,提高了患者的生存质量。而CsA 用于治疗CD 时需使用较高的剂量,但是高剂量CsA 副作用较大,可导致2 .3% 的用药患者出现肾功能异常现象,还有一个严重副反应是低胆固醇血症。CsA 与肾上腺糖皮质激素联用效果更好。IBD 患者接受CsA 静脉治疗缓解后,通常需要继续口服用药数月(口服剂量是静脉剂量的2 倍) ,并用AZA 或6-MP 维持缓解。CsA 可用于使用激素无效或依赖的重症患者,对于使用CsA 治疗5 ~ 7 d 后无效果的患者应及时转变治疗策略。CsA 能够发挥疗效的有效浓度范围很小,为100 ~ 200 ng/ml ,因此用药过程中应严格监测血药浓度。此外,最近推出一种用于口服的微乳胶制剂,研究表明其疗效并不低于注射剂,且价格低廉、副作用小。

 

他克莫司(tacrolimus ,又名FK506)  

 

他克莫司是新型免疫抑制剂,口服吸收比CsA 好,其作用机制与CsA 相似,通过抑制T 细胞激活和增殖以及炎症反应来发挥免疫抑制作用。研究结果表明,他克莫司的临床使用安全性较高,不良反应较小,且大多数为可逆性反应。

 

生物制剂 

 

大量关于IBD 发病机制的研究对IBD 治疗产生了积极的推动作用。现如今IBD 治疗已步入免疫调节的生物学时代,多种新型生物制剂的出现为IBD 的治疗提供了新的策略和选择。

 

TNF-α 单抗 

 

TNF-α 作为一种炎性细胞因子,在IBD 免疫反应所导致的炎症损伤中起着十分关键的介导作用。TNF-α 单抗可以抑制体内TNF-α 的释放,通过中和循环中的TNF-α、结合细胞表面的TNF-α 引起细胞凋亡来拮抗TNF-α 的生物学活性,从而达到治疗IBD 的效果。常用的TNF-α 单抗有英夫利昔单抗(infliximab ,IFX)、阿达木单抗(adalimumab ,ADA)、赛妥珠单抗(certolizumab)等。

 

英夫利昔单抗(infliximab ,IFX)  

 

IFX 是首个用于IBD 治疗的生物制剂,早期是鼠抗人单抗,但由于较容易发生免疫介导输液反应,随后又研制了遗传工程嵌合体抗体,75% 为人源性结构,25%为鼠源性结构,1998 年被FDA 批准为IBD 治疗药物,于2007 年9 月在中国上市。目前也有研究表明,IFX 的治疗效果除了与抑制TNF-α 释放相关以外,还在一定程度上与其促进粒细胞、单核细胞以及T 淋巴细胞产生IL-10 从而发挥抗炎作用有关。如今IFX 作为一种标准性IBD 治疗药物,很多生物制剂常与之比较疗效。但IFX 也有副作用,常见的有头痛、恶心、上呼吸道感染、红斑狼疮等。

 

阿达木单抗(adalimumab ,ADA)

 

由于IFX 含有鼠源性成分,因此存在一定的种属免疫原性,可能会产生各种不良反应。为了克服IFX 单抗的种属免疫原性,人们又研制出了人源化的TNF-α单抗。ADA 是完全重组的人源性IgG1 型TNF-α单克隆抗体,与TNF-α 特异性结合后可阻断TNF-α 与细胞表面受体的结合,2012 年被FDA 批准用于治疗UC ,具有良好的耐受性。Papadakis观察了15 例长期接受IFX 治疗后逐渐无响应的活动期CD 患者,他们通过接受ADA 治疗超过6 个月,症状明显改善,而且肾上腺糖皮质激素的使用剂量也大幅减少。因此,ADA 可用于对IFX 无法耐受或者IFX 治疗无效的CD 患者,其疗效呈剂量依赖关系。ADA 的不良反应较小,但长期临床疗效和安全性仍有待进一步的验证。

 

赛妥珠单抗(certolizumab)

 

赛妥珠单抗是人源化TNF-α 单抗Fab 段,该药连接了聚乙二醇(PEG) ,延长了药物半衰期,减少了给药次数。赛妥珠单抗目前的临床研究内容较少,推荐剂量是第0周、第2 周和第4 周皮下注射400 mg ,如治疗有效则每4 周400 mg 维持治疗,可参考类风湿性关节炎的用药剂量。

 

其他生物制剂

 

除了TNF-α 单抗,如今还有很多新型生物制剂,如那他珠单抗(natalizum-ab)、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(dacli-zumab)、依那西普(etanercept)、奥塞普(onercept)等,它们的临床疗效已得到初步证明,但安全性、作用机制等的研究内容较少,主要适用于使用常规治疗方法失败的IBD 患者以及使用该药获得成功后的维持治疗。随着生物医药的飞速发展,IBD 治疗药物中也毫无例外地出现越来越多的生物制剂。

 

结论与展望

 

至今IBD 的发病机制还未能明确阐述,对于IBD 的针对性治疗药物还处于探索阶段,当前市面上的IBD 药物品种繁多,但大多机制不明,疗效不佳,且副作用大。

 

节选自:卞莹莹等.炎症性肠病的药物治疗现状[J].药学实践杂志,2017;35(3):197-200.

 
相关阅读
版权声明
本网站所有注明“来源:中华消化网”的文字、图片和音频资料,版权均属于中华消化网所有,任何媒体、网站或个人转载时必须注明“来源:中华消化网”。本网站所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
友情链接