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炎症性肠病降阶梯治疗策略(生物制剂篇)

2017-12-13 14:17   来源:  作者:
导读:“升阶梯”治疗是依照5 - ASA - 糖皮质激素- 免疫抑制剂- 生物制剂的顺序逐步使用。目前被大多数学者和临床医师所接受。通常情况下,生物制剂应用的指征如下:中度至重度活动性 IBD 常规药物正规治疗无效者;激素依赖型、抵抗者;免疫抑制剂无效或不耐受者;CD 合并瘘管或肠外表现者。

 

“降阶梯”治疗是指对于一些 IBD 患者首先使用生物制剂,这样能早期抑制异常的全身或肠道免疫反应。在选择“降阶梯”治疗策略时,临床医师应对患者病情严重程度、发病情况、高危因素、并发症、禁忌证以及经济基础进行全面详细的衡量。本文就降阶梯治疗策略临床应用做一阐述。

 

目前,针对IBD治疗策略上选择“升阶梯”(stair - up)治疗策略,还是“降阶梯”(top - down)治疗策略仍未达成一致共识。

 

生物制剂的早期应用作为“降阶梯治疗”的核心内容,今天我们主要讲述这方面知识。

 

一、生物制剂在 IBD 治疗中的疗效

 

早期应用生物治疗可有效诱导并维持中、重度活动性CD 的缓解

 

一项前瞻性的随机对照试验表明:采用英夫利昔单抗(0,2,6 周)和2. 5 mg/ kg 阿达木单抗/ 天,对照组采用传统的激素治疗,同时加用免疫抑制剂预防复发,生物制剂治疗组与对照组相比:6个月的缓解率为60% 和36% ;12 个月的缓解率分别为62% 和42% 。2 年后内镜下观察,联合免疫抑制治疗组与接受常规治疗组黏膜愈合率则分别为73% 和30%。

 

诱导并维持瘘管型CD瘘管的闭合

 

早期应用免疫抑制剂对合并瘘管的CD 患者的治疗有积极的作用。在一项94 例伴瘘管形成的CD 患者的研究中,治疗组4 周时50% 瘘管闭合,总闭合率为62% ,对照组仅为26% ;治疗组完全闭合率为46% ,对照组为13% ;2 周起效可维持3 个月,重复给药可延长疗效(每8 周给药一次)。

 

对难治性UC 有较明显的疗效

 

Chey报道了16 例传统治疗无效的严重 UC 患者应用英夫利昔单抗治疗,14 人(88%)对英夫利昔单抗反应良好,在临床症状、内镜及组织学上均有明显改变,症状缓解达4个月,其中4 人至少维持7 个月,有6 人避免了结肠切除,多数患者可使激素减量。

 

早期使用能有效促进黏膜愈合

 

黏膜愈合已被作为CD 的治疗目标,anti - TNF 抗体是目前最有效的药物类诱导和促进黏膜愈合。这是Rutgeerts 等提出的,它是第一个随机双盲的安慰剂对照试验,以黏膜愈合作为治疗终点。135 例中重度回- 结肠CD 接受诱导治疗,随机分为安慰剂组和阿达木单抗(40mg)治疗组,共治疗4 周,治疗终点为12 周达到黏膜愈合。52 周内镜再次观察黏膜愈合。在第12 周,阿达木单抗治疗组,27% 的病人黏膜愈合,对照组为13% (P = 0056)。而在52 周,阿达木单抗组,内镜下达到黏膜愈合患者为24% ,对照组为0(P < 0001)。尽管黏膜愈合作为治疗目标,但不同的研究设计,不同内镜中心的内镜下标准,对黏膜愈合缺乏统一的定义标准。

 

另Colombel 等在SONIC - study 的一项随机双盲试验中,一组采用阿达木单抗或英夫利昔单抗生物制剂治疗,一组采用硫唑嘌呤治疗,前者的临床缓解率明显高于后者,支持了CD 患者自上而下即降阶梯的治疗策略是诱导长期缓解的方法。

 

预防IBD 复发有效

 

患者的免疫反应与肠道的炎症密切相关,通过调整免疫反应可以取得长时间的缓解。研究证实激素没有预防疾病复发的作用,而早期应用免疫抑制剂可以有效防止术后患者的复发

 

对儿童CD 患者有很好的疗效

 

儿童患病,需要尽快的诱导缓解和维持缓解。持续的肠道炎症反应和糖皮质激素的使用均可抑制患骨形成,影响生长发育,及对青春期心理有较大影响,因此一些学者支持最好是在青春期之前采用降阶梯的治疗方法,改善患者的病情。而Lee等的研究显示在中重度CD 儿童患者中,与“升阶梯治疗”相比,早期使用英夫利昔单抗诱导“降阶梯”治疗策略缓解期更长。

 

CD 的降阶梯治疗策略不仅指初期的免疫抑制剂及抗肿瘤坏死因子的治疗,还包括前期免疫应答失败后,选择免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子的联合治疗

 

对于英夫利昔单抗的治疗效果研究,Juillerat等的一项国际多中心的研究显示:发病年龄小、结肠广泛受累、合并瘘管、合并肛周疾病的患者,临床受益最大。

 

2016 年ECCO 新的指南建议CD 患者的预后不良的临床特征(包括年龄、病变广泛,以及类固醇或肛周疾病的诊断治疗需要)可能最适合早期免疫调节剂或生物治疗。

 

二、生物制剂治疗 IBD 的不良事件及安全性问题

 

生物制剂的安全性问题一直是影响临床使用的重要因素,bonovas 等最近的一项系统回顾和荟萃分析总结了使用包括阿达木单抗,戈利木单抗、英夫利昔单抗等药物治疗的IBD 病人中感染和恶性肿瘤的风险。数据显示,中度感染的风险增加,使用这些生物制剂(OR 1. 19;95% CI :1. 10 ~ 1. 29),机会性感染的风险增加近1 倍(OR 1. 90;95% CI :1. 21 ~3. 01),但没有严重感染的风险增加(OR 0. 89;95%CI :1. 12)。尽管暴露和随访时间的数据不足,但研究未发现恶性肿瘤的风险增加。

 

2015 年ECCO 的共识声明中,关于IBD 使用生物制剂和肿瘤关系中显示:没有证据表明IBD 患者单用抗TNF 治疗癌症风险增加。虽然皮肤恶性黑色素瘤的风险增加了1. 32 倍,但是否与抗TNF 治疗相关,目前仍有争议。

 

toruner 等的研究发现,在100 例IBD 患者中2种或3 种免疫抑制性药物联合使用(糖皮质激素、硫唑嘌呤或6 - 巯基嘌呤,英夫利昔单抗)机会感染的发生率显著增加14. 5% (95% CI :4. 9 ~ 43)。已经使用免疫抑制治疗的机会感染的相对风险增加3 倍(OR2. 9;95% CI :1. 5 ~ 5. 3)。IBD 患者年龄超过50 岁相对较年轻的患者(≤24 年)机会感染的风险增加(OR3;95% CI 1. 2 ~ 7. 2)。

 

而Cottone等研究表明接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者,老年患者(65 岁以上)严重感染率和病死率均高于年轻的患者,指出在感染方面年龄可以作为一个独立影响因子。老年IBD 患者使用生物制剂非黑色素瘤皮肤癌(> 50 年)和恶性肿瘤(> 65 岁)的风险增加。

 

对于局部回肠或回盲部的CD,尤其是伴随狭窄的患者,手术治疗是首选的方法,如果先采用降阶梯的生物制剂治疗,会明显的增加手术后并发症的风险,包括围手术期的感染率和术后病死率。Cullen 等的一项研究表明,50% 的回盲部CD 的患者接受手术治疗后10 年内不需要再次手术,根据这些数据,没有严重危险因素的年龄较大的患者,在应用生物制剂治疗前,应考虑严重感染和恶性肿瘤发生的风险。Aratari 等在一项回顾性研究显示207 例CD 患者,早期切除回盲部疾病,可以明显提高患者的生活质量。

 

三、影响生物制剂疗效的因素分析

 

联用免疫抑制剂

 

 Colombel JF 等的一项随机、双盲多中心研究表明,英夫利昔单抗联用免疫抑制剂,达到临床缓解并停用激素的比例,以及达到黏膜愈合的比率显著高于单用英夫利昔单抗组。另有研究也证实英夫利昔单抗和免疫抑制剂联合治疗比单药治疗能更有效地地诱导、维持CD 缓解,并且未增加不良事件发生。

 

肠内营养可提高英夫利昔单抗疗效

 

据Fumihito等报道,英夫利昔单抗加上肠内营养治疗,CD 病人临床缓解率明显高于未加肠内营养组(P = 0. 009),多变量分析结果提示肠内营养可能是防止疾病复发的唯一抑制因素。肠内营养可显著提高英夫利昔单抗的临床疗效

 

英夫利昔单抗抗体的产生可影响疗效

 

当患者对英夫利昔单抗的免疫失应答时,作为单药治疗,第二或第三种的抗肿瘤坏死因子可能有效。尽管切换另一种抗肿瘤坏死因子,但缓解率仍是降低的。患者切换治疗后联合免疫抑制剂可以提高治疗效果,研究发现甲氨碟呤和硫唑嘌呤均可以抑制抗药抗体的形成。

 

C反应蛋白(CRP 

 

研究显示,较高CRP 水平患者对抗TNF 治疗具有最佳应答反应。应用英夫利昔单抗治疗前基线期CRP > 5mg/ L 的患者较CRP 正常的IBD 患者应答率更高(76% vs. 46% ),P = 0. 004)。CRP 是评价英夫利昔单抗治疗的CD 患者疾病活动度的良好指标。

 

综上所述,”降阶梯”疗法对中重度顽固性CD 和伴瘘管形成者有良好的诱导缓解与维持作用,用于重症、顽固的UC 也有良好的治疗作用,并能防止缓解后疾病的复发,减少激素的使用,降低手术率和住院率,其疗效显著,但也有部分病人出现失应答或不耐受。此外结合我国国情,经济状况也是重要的考虑因素。

 

另外值得强调的是在选择治疗方案时,仍需要根据我国国情制定个体化的治疗方案。如何选择生物制剂类型、剂量,把握用药指征,评估用药安全性,都需要我们在今后的临床工作中逐渐积累经验。

 

节选整理自:刘芳,宋振梅,刘继喜等.炎症性肠病降阶梯治疗策略临床应用进展[J].医学新知杂志,2017;27(4):321-4.

 
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