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分享IBD治疗新思路(2017)

2017-12-20 15:00   来源:  作者:
 

 

 
 

现结合IBD相关新文献、新进展跟大家一起分享IBD治疗新思路,期待能给大家带来一些帮助,详细如下。

 
 

传统IBD治疗方案

 
 

 

以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为基础的传统IBD 治疗方案目前仍是主流,对于轻中度活动性IBD 患者,首选氨基水杨酸制剂,常用的有美沙拉嗪、莎尔福、颇得斯安。新型美沙拉嗪缓释胶囊、Mesasal 和Lpocol等可减少患者服药次数、提高依从性,部分已通过FDA 在国外上市,但由于价格高昂,未在国内大规模使用。

 

对于使用氨基水杨酸治疗效果不佳的IBD患者可应用糖皮质激素治疗。嘌呤类药物适用于激素无效或者激素依赖的患者,国内多首选硫唑嘌呤(AZA),欧美推荐的AZA 剂量是1. 5 ~ 2. 5 mg/ kg·d,国内178 例CD 使用AZA 的回顾性分析资料提示平均剂量在(1. 24 ± 0. 16)mg/ kg 时即可维持小肠CD 的黏膜愈合。甲氨蝶呤、他克莫司等其他免疫抑制剂常作为备选药使用。有学者证明他克莫司可使大多数激素抵抗型及重度UC 患者在短期内达到临床缓解,且内镜表现(Mayo 评分)、临床病情活动度(True-loveWitts 评分)等皆有一定程度的好转。但由于缺少足够的临床数据及安全评定,其疗效及远期并发症还有待观察。

 

中度CD 患者建议激素联用AZA 或甲氨蝶呤(MTX)。回顾性分析35 例难治性CD 患者,29例使用过AZA/6 - MP,其中23 例AZA/6 - MP 不耐受,6 例AZA/6 - MP 无效,对于上述患者使用MTX 12周后进行疗效评估,28 例患者出现临床应答,其中临床缓解18 例(51. 4% ),临床改善10 例(28. 6% ),显示MTX 对难治性CD 有一定疗效。

 

而对于不能耐受氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂的患者,可考虑使用生物制剂。目前我国批准于临床使用的有英夫利昔单克隆抗体(Infliximab,IFX),国外用于临床的还有阿达木单抗(Adalimumab)、戈利木单抗(CNTO148)、维多珠单抗(Vedolizumab)、那他丽珠单抗(Natalizumab)等。IFX 可用于对传统药物无效或不能耐受的患者,此外,它还被用于重度UC 的拯救性治疗以及促进CD 患者瘘管愈合。阿达木单抗属于人源性肿瘤坏死因子单克隆抗体,与IFX 相比不存在种属免疫原性的问题,FDA 及欧盟已批准用于中重度UC 患者。同时,最新临床研究表明对于儿童CD 患者而言,在黏膜愈合上阿达木单抗亦具有积极影响。维多珠单抗是一种新型单克隆抗体,可以选择性作用于整合素α4β7,与抗TNF - α 的疗效相似,且严重不良反应低于安慰剂组,已于2014 年获FDA 批准用于中度至重度活动性UC 患者的维持治疗。Etrolizumab、托法替尼等目前处于临床试验阶段。

 

新兴治疗手段

 
 

 

除传统治疗外,尚有微生态制剂、干细胞移植、催眠疗法等新兴治疗手段。近年,粪菌移植的临床应用方兴未艾,最初用于艰难梭菌腹泻治疗而被关注。粪菌移植对IBD 患者有一定疗效,但因为接受度较低,推行存在困难。Petrof 等研发了一种名为“Re-POOPulate”的粪菌移植替代物,能够提高患者的接受度,但仍存在诸如粪菌移植途径(口服、鼻胃管、灌肠)、粪菌搭配的比例、使用疗程等问题,需要进一步探索。

 

针对精神因素的催眠疗法

 
 

 

精神因素也是导致IBD 发生发展的一个重要原因,故有学者采用催眠疗法辅助IBD 患者的治疗。Walker 报道一项以12 个月为一个观察周期,以终生患病率为观察终点的研究,将伴有焦虑及情绪紊乱的IBD 患者与社区普通人群作对比,发现前者的终身患病率为27. 2% ,而后者的终生患病率为12. 3%,提示负面情绪可能增加IBD 的发病率和(或)加重疾病。催眠疗法可增加迷走神经的兴奋性,动物实验证明迷走神经兴奋具有一定抗炎作用,因而催眠疗法也可能具有同样功效。Peter 研究组于1984 年开发的肠导向催眠疗法(gut-directed hypnotherapy,GHT)是一种特殊的医学催眠方法,最初被用于肠道功能紊乱的患者。Keefer 和Keshavarzian 首次证实GHT 用于IBD 治疗的可行性,其对IBD 患者生活质量评分有明显改善,且无相关并发症发生。Miller 和Whorwell随访15 例对激素治疗反应差的严重IBD 患者,给予12 个疗程的GHT 治疗并完成随访(中位期5.4 年),结果有2 例患者对GHT 治疗无效而转外科治疗,4 例完全缓解,8 例转为轻度活动期,1 例处于中重度活动期,即12 例(79. 9% )生活质量评分得到改善。同时上述患者类固醇激素的使用量明显减少,60% 患者甚至完全停用。Keefer L 等观察54 例缓解期UC 患者使用GHT 后维持1 年以上临床缓解的可行性和依从性,结果显示这些患者疾病复发率为1.3 次/ 年。治疗52周后,患者皆达临床缓解,78 天时GHT 组68% 患者和对照组40% 患者处于缓解期(P = 0.03),维持缓解1年的数据也有统计学意义(P = 0.04)。但在生活质量评分、药物依从性、压力感知或心理因素方面,各组数据并未随时间推移而有统计学差异。由此可见,对于缓解期UC 患者运用心理干预治疗可以适当延长临床缓解。但目前关于该方法的研究仍处于小范围、小数据阶段,尚未推荐用于IBD 的常规治疗。

 

干细胞移植成为新焦点

 
 

 

干细胞移植因可改善遗传背景和(或)产生免疫调节作用而成为治疗IBD 的一个新聚焦。目前研究主要涉及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)移植。干细胞移植分自体和异体干细胞移植。1993 年首例报道使用HSCT 治疗合并非霍奇金氏淋巴瘤的CD 患者获得了较好疗效。自体HSCT 不能改变患者原有的异常干细胞,当致病条件满足时,疾病有复发甚至加重的可能。异体HSCT 从机制上可使患者获得完全免疫重塑,且无自体异常干细胞导致疾病复发之虞,但异体来源细胞输注后有可能因其免疫原性发生相应的免疫反应而产生新的问题。MSC 广泛分布于如骨髓、脂肪组织、牙髓、结缔组织及脐带等人体多种组织中,取材方便且具可选择性。目前认为MSC 主要通过细胞粘连及旁分泌可溶性因子的方式产生免疫调节(抑制)作用。已于体外实验证明脂肪组织来源的MSC 具有免疫抑制作用,在抑制外周血单核细胞增殖和IFN-γ 产生的同时,增加了IL-10 的分泌。Pérez-Merino 等通过对比11 只IBD 患犬治疗前后的内镜评分(canine IBD endoscopic index,CIBDEI)及组织评分(histological score,HS)观察MSC 移植效果,将治疗后CIBDEI及HS 评分下降75% 定义为缓解。结果发现4 /11 的患犬获得内镜下缓解,其余患犬CIBDEI 评分亦明显下降(44. 8% vs 73. 7% );而HS 虽然皆未达到缓解标准,但较治疗前平均下降约27.7% ,整个过程未见相关不良反应。MSC 移植对于人类IBD 也有一定效果。Duijvestein 等和Forbes 等临床试验分别报道,CD 患者静脉注射MSC 治疗42 天后,有2 /7、7 /15 的患者获得内镜下改善。为了更好证明MSC 治疗CD的临床有效性,目前正在进行一项多中心、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验。MSC 被植入后的转归、细胞的最佳模式(包括注射的数量、理想的细胞来源)以及MSC 发挥治疗作用机制等问题,仍是研究的难点。

 

 

总结

 

从认识到被大家广泛关注约有百年历史,期间国内外学者对于诊断、治疗和随访等问题付出了不少心血。目前,传统治疗方案很大程度缓解了IBD 患者的症状,减少了疾病的复发及并发症的发生。但IBD 病因复杂,病情久治不愈时,常会出现药物依赖、药物抵抗,甚至药物无效等情况,其结果常使疾病治疗更加困难。所以在加强对IBD 病因研究的同时,研发出更敏感的诊断指标、制定规范化的诊疗流程,并探寻出针对传统治疗欠缺良好应答或无效的IBD 患者的新治疗手段也尤显重要。粪菌移植、催眠疗法、干细胞移植等为未来研究提供了新思路,可能让更多IBD 患者受益。

 

节选自:胡腾腾,林军.炎症性肠病诊治新思路.医学新知杂志,2017;27(4):317-320.

 

 

 
 

现结合IBD相关新文献、新进展跟大家一起分享IBD治疗新思路,期待能给大家带来一些帮助,详细如下。

 
 

传统IBD治疗方案

 
 

 

以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为基础的传统IBD 治疗方案目前仍是主流,对于轻中度活动性IBD 患者,首选氨基水杨酸制剂,常用的有美沙拉嗪、莎尔福、颇得斯安。新型美沙拉嗪缓释胶囊、Mesasal 和Lpocol等可减少患者服药次数、提高依从性,部分已通过FDA 在国外上市,但由于价格高昂,未在国内大规模使用。

 

对于使用氨基水杨酸治疗效果不佳的IBD患者可应用糖皮质激素治疗。嘌呤类药物适用于激素无效或者激素依赖的患者,国内多首选硫唑嘌呤(AZA),欧美推荐的AZA 剂量是1. 5 ~ 2. 5 mg/ kg·d,国内178 例CD 使用AZA 的回顾性分析资料提示平均剂量在(1. 24 ± 0. 16)mg/ kg 时即可维持小肠CD 的黏膜愈合。甲氨蝶呤、他克莫司等其他免疫抑制剂常作为备选药使用。有学者证明他克莫司可使大多数激素抵抗型及重度UC 患者在短期内达到临床缓解,且内镜表现(Mayo 评分)、临床病情活动度(True-loveWitts 评分)等皆有一定程度的好转。但由于缺少足够的临床数据及安全评定,其疗效及远期并发症还有待观察。

 

中度CD 患者建议激素联用AZA 或甲氨蝶呤(MTX)。回顾性分析35 例难治性CD 患者,29例使用过AZA/6 - MP,其中23 例AZA/6 - MP 不耐受,6 例AZA/6 - MP 无效,对于上述患者使用MTX 12周后进行疗效评估,28 例患者出现临床应答,其中临床缓解18 例(51. 4% ),临床改善10 例(28. 6% ),显示MTX 对难治性CD 有一定疗效。

 

而对于不能耐受氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂的患者,可考虑使用生物制剂。目前我国批准于临床使用的有英夫利昔单克隆抗体(Infliximab,IFX),国外用于临床的还有阿达木单抗(Adalimumab)、戈利木单抗(CNTO148)、维多珠单抗(Vedolizumab)、那他丽珠单抗(Natalizumab)等。IFX 可用于对传统药物无效或不能耐受的患者,此外,它还被用于重度UC 的拯救性治疗以及促进CD 患者瘘管愈合。阿达木单抗属于人源性肿瘤坏死因子单克隆抗体,与IFX 相比不存在种属免疫原性的问题,FDA 及欧盟已批准用于中重度UC 患者。同时,最新临床研究表明对于儿童CD 患者而言,在黏膜愈合上阿达木单抗亦具有积极影响。维多珠单抗是一种新型单克隆抗体,可以选择性作用于整合素α4β7,与抗TNF - α 的疗效相似,且严重不良反应低于安慰剂组,已于2014 年获FDA 批准用于中度至重度活动性UC 患者的维持治疗。Etrolizumab、托法替尼等目前处于临床试验阶段。

 

新兴治疗手段

 
 

 

除传统治疗外,尚有微生态制剂、干细胞移植、催眠疗法等新兴治疗手段。近年,粪菌移植的临床应用方兴未艾,最初用于艰难梭菌腹泻治疗而被关注。粪菌移植对IBD 患者有一定疗效,但因为接受度较低,推行存在困难。Petrof 等研发了一种名为“Re-POOPulate”的粪菌移植替代物,能够提高患者的接受度,但仍存在诸如粪菌移植途径(口服、鼻胃管、灌肠)、粪菌搭配的比例、使用疗程等问题,需要进一步探索。

 

针对精神因素的催眠疗法

 
 

 

精神因素也是导致IBD 发生发展的一个重要原因,故有学者采用催眠疗法辅助IBD 患者的治疗。Walker 报道一项以12 个月为一个观察周期,以终生患病率为观察终点的研究,将伴有焦虑及情绪紊乱的IBD 患者与社区普通人群作对比,发现前者的终身患病率为27. 2% ,而后者的终生患病率为12. 3%,提示负面情绪可能增加IBD 的发病率和(或)加重疾病。催眠疗法可增加迷走神经的兴奋性,动物实验证明迷走神经兴奋具有一定抗炎作用,因而催眠疗法也可能具有同样功效。Peter 研究组于1984 年开发的肠导向催眠疗法(gut-directed hypnotherapy,GHT)是一种特殊的医学催眠方法,最初被用于肠道功能紊乱的患者。Keefer 和Keshavarzian 首次证实GHT 用于IBD 治疗的可行性,其对IBD 患者生活质量评分有明显改善,且无相关并发症发生。Miller 和Whorwell随访15 例对激素治疗反应差的严重IBD 患者,给予12 个疗程的GHT 治疗并完成随访(中位期5.4 年),结果有2 例患者对GHT 治疗无效而转外科治疗,4 例完全缓解,8 例转为轻度活动期,1 例处于中重度活动期,即12 例(79. 9% )生活质量评分得到改善。同时上述患者类固醇激素的使用量明显减少,60% 患者甚至完全停用。Keefer L 等观察54 例缓解期UC 患者使用GHT 后维持1 年以上临床缓解的可行性和依从性,结果显示这些患者疾病复发率为1.3 次/ 年。治疗52周后,患者皆达临床缓解,78 天时GHT 组68% 患者和对照组40% 患者处于缓解期(P = 0.03),维持缓解1年的数据也有统计学意义(P = 0.04)。但在生活质量评分、药物依从性、压力感知或心理因素方面,各组数据并未随时间推移而有统计学差异。由此可见,对于缓解期UC 患者运用心理干预治疗可以适当延长临床缓解。但目前关于该方法的研究仍处于小范围、小数据阶段,尚未推荐用于IBD 的常规治疗。

 

干细胞移植成为新焦点

 
 

 

干细胞移植因可改善遗传背景和(或)产生免疫调节作用而成为治疗IBD 的一个新聚焦。目前研究主要涉及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)移植。干细胞移植分自体和异体干细胞移植。1993 年首例报道使用HSCT 治疗合并非霍奇金氏淋巴瘤的CD 患者获得了较好疗效。自体HSCT 不能改变患者原有的异常干细胞,当致病条件满足时,疾病有复发甚至加重的可能。异体HSCT 从机制上可使患者获得完全免疫重塑,且无自体异常干细胞导致疾病复发之虞,但异体来源细胞输注后有可能因其免疫原性发生相应的免疫反应而产生新的问题。MSC 广泛分布于如骨髓、脂肪组织、牙髓、结缔组织及脐带等人体多种组织中,取材方便且具可选择性。目前认为MSC 主要通过细胞粘连及旁分泌可溶性因子的方式产生免疫调节(抑制)作用。已于体外实验证明脂肪组织来源的MSC 具有免疫抑制作用,在抑制外周血单核细胞增殖和IFN-γ 产生的同时,增加了IL-10 的分泌。Pérez-Merino 等通过对比11 只IBD 患犬治疗前后的内镜评分(canine IBD endoscopic index,CIBDEI)及组织评分(histological score,HS)观察MSC 移植效果,将治疗后CIBDEI及HS 评分下降75% 定义为缓解。结果发现4 /11 的患犬获得内镜下缓解,其余患犬CIBDEI 评分亦明显下降(44. 8% vs 73. 7% );而HS 虽然皆未达到缓解标准,但较治疗前平均下降约27.7% ,整个过程未见相关不良反应。MSC 移植对于人类IBD 也有一定效果。Duijvestein 等和Forbes 等临床试验分别报道,CD 患者静脉注射MSC 治疗42 天后,有2 /7、7 /15 的患者获得内镜下改善。为了更好证明MSC 治疗CD的临床有效性,目前正在进行一项多中心、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验。MSC 被植入后的转归、细胞的最佳模式(包括注射的数量、理想的细胞来源)以及MSC 发挥治疗作用机制等问题,仍是研究的难点。

 

 

总结

 

从认识到被大家广泛关注约有百年历史,期间国内外学者对于诊断、治疗和随访等问题付出了不少心血。目前,传统治疗方案很大程度缓解了IBD 患者的症状,减少了疾病的复发及并发症的发生。但IBD 病因复杂,病情久治不愈时,常会出现药物依赖、药物抵抗,甚至药物无效等情况,其结果常使疾病治疗更加困难。所以在加强对IBD 病因研究的同时,研发出更敏感的诊断指标、制定规范化的诊疗流程,并探寻出针对传统治疗欠缺良好应答或无效的IBD 患者的新治疗手段也尤显重要。粪菌移植、催眠疗法、干细胞移植等为未来研究提供了新思路,可能让更多IBD 患者受益。

 

节选自:胡腾腾,林军.炎症性肠病诊治新思路.医学新知杂志,2017;27(4):317-320.

 
 
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