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粪菌移植治疗IBD的现状和经验:过去、现在和未来

2018-01-17 18:16   来源:  作者:
粪菌移植(FMT)的出现,改变了艰难梭菌感染(CDI)的治疗模式。但关于FMT治疗IBD患者艰难梭菌感染的有效性和安全性,目前的数据还非常有限。

 

近期,开始出现一些证据支持FMT治疗IBD,尤其是UC的治疗。鉴于目前不同研究结果存在差异,因此FMT距离实际应用于IBD临床治疗,还存在很多问题。

 

这项综述的目的是分析FMT目前的现状,梳理FMT治疗IBD患者艰难梭菌感染的有效性和安全性,并介绍目前正在进行的相关研究。
 

粪菌移植治疗炎性肠病患者艰难梭菌感染:当前的情况

 

过去十年,艰难梭菌感染(CDI)的发病率和严重程度有所增加,主要是因为毒性更强的耐药菌株出现,这种情况在IBD患者中尤为严重。IBD患者CDI的发生率比普通人群高出2.5至8倍。而且经过抗CDI的初始治疗后,IBD患者CDI的复发率也比正常人群高出4.5倍。

 

标准的CDI抗生素治疗对于治疗IBD患者CDI是有效的,研究表明若CDI及时治疗,可避免结肠切除。虽然FMT可用于治疗IBD患者的复发性CDI,但其在该患者群体中的应用数据有限。 

 

Kelly等人发表的研究显示,在接受免疫抑制治疗的CDI患者中,FMT的总体治愈率为94%,但同时有14%患者IBD病情恶化,包括IBD炎症活动和FMT后的代谢失调。这造成了人们对FMT治疗IBD患者CDI的担心和忧虑。

 

迄今为止,已经有几项小型研究评估了FMT对于IBD患者CDI的影响,但是我们将重点关注3项最大的研究。

 

第一个前瞻性研究来自Khalili等人, 研究纳入患有复发性CDI(2次或更多)的IBD患者,共35例(22例UC和13例CD),大多数患者通过口服胶囊的方式接受FMT(n=27)。 FMT后,13例患者接受了CDI的二次检测,只有1例为阳性。 对于IBD疾病活动,半数以上的患者需要用糖皮质激素(n=5)、抗-TNF治疗(n=7)或维多珠单抗(n=3)进行治疗,两名患者需要手术。此外还发现,非炎症活动期的IBD患者在接受FMT时(n=22),一般不需要针对IBD的治疗升级(64%)。

 

第二项研究是在明尼苏达大学进行的,纳入之前确诊或FMT前刚刚确诊的IBD患者。在FMT期间,进行内镜疾病活动评估。如果IBD患者经标准抗生素治疗CDI方案失败,则纳入此项研究接受FMT治疗。所有FMT均通过结肠镜完成。

 

研究共招募了56名患者(28名UC和28名CD),其中包括7名在FMT时刚刚诊断为IBD的患者。总体来说,单次FMT根除CDI的成功率为85.7%。但一半以上的UC患者在之后CDI复发。

 

值得注意的是,内镜下病变严重的患者更容易发生疾病爆发。 14.3%的患者需要超过1轮的FMT。23%的患者在FMT后2个月通过粪便检测确认CDI阴性,但继续FMT治疗3-12个月后CDI复发,尚不清楚这是否属于再次感染。

 

第三项研究是Fischer等人开展的一项多中心回顾性队列研究,对复发或难治性CDI的IBD患者进行FMT。所有FMT均通过结肠镜或乙状结肠镜完成。共纳入来自8个研究机构的67例患者(35例CD,31例UC,1例不确定性结肠炎)。在接受FMT的同时,64%的患者都使用免疫抑制剂。另外,在FMT时,39例(58%)患者有IBD临床症状,76%的患者有内镜下疾病活动。

 

单次FMT后,79%的患者获得CDI临床治愈。第二次FMT后,累积成功率为90%。关于IBD预后,35.8%的患者FMT后3个月的总体临床表现没有变化,46.3%有改善,而17.9%更差。此外,研究还评估了FMT失败的预测因素,提示FMT时的住院状态和低血清白蛋白,可能与FMT治疗失败存在相关性。
 

粪菌移植用于治疗炎性肠病患者艰难梭菌感染:值得思考的经验
 

IBD和艰难梭菌感染(CDI)之间的相互作用仍然是复杂的,目前并没有被很好的解释。然而,基于目前的证据可以获得3个关键的经验。

 

IBD疾病活动情况

 

临床医生必须要了解,患者在准备接受FMT治疗时IBD的疾病活动情况。 正如多项研究所观察到的那样,IBD疾病更严重的患者,在接受FMT治疗后发生疾病爆发的风险更高。 因此,在准备进行FMT治疗前,对患者临床和内镜评估是至关重要的。临床医生应该在知情同意书中添加这方面的信息,并将其应用于FMT后的维持治疗,以指导疾病活动监测。

 

临床症状原因 - 区分CDI和活动性IBD

 

IBD患者腹泻症状非常普遍和频繁,并且可能在FMT后继续出现腹泻。了解腹泻的病因是提供合适治疗的关键。因此,使用艰难梭菌毒素A/B酶联免疫检测法,来检测艰难梭菌毒素,以证实CDI在临床上非常有用,优于PCR检测。 PCR检测可以鉴定出肠道中定植的艰难梭菌,但可能并没有真正出现潜在感染。

 

菌株的定植也许可以反映IBD的严重程度,确定是否真正感染是非常重要的。因此,我们建议临床医生遵循2016年欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)的CDI检测指南。该指南提出,不应将单次商业检测结果用作诊断CDI的独立依据,并推荐2步法检测。

 

具体来说,指南建议开始检测的时候,选择阴性预测价值更高的方法,如果CDI检测结果为阴性,则不需要进行进一步的检测。例如谷氨酸脱氢酶(GDH)酶联免疫检测或PCR检测。第二步检测应该选择阳性预测价值较高的检测方法,例如毒素A/B的酶联免疫测定。

 

了解并确定是否存在真正的艰难梭菌感染,将有助于指导临床医生决定是否需要第二次FMT或升级IBD治疗药物。

 

FMT的执行方式

 

在执行FMT治疗之前,临床医生应进行全面的黏膜评估,最好是记录内镜疾病活动评分,这样如果将来IBD患者在FMT之后出现了疾病进展,可以再进行更客观的比较。因此,通过结肠镜的方法进行FMT治疗,可能是IBD患者接受FMT治疗最合适的方式。

 

此外,与非IBD患者相比,IBD患者感染艰难梭菌后结局较差,包括死亡。通过结肠镜治疗的FMT似乎比通过口服胶囊给药更有效。通过结肠镜执行FMT,可能是治疗IBD患者CDI的的理想执行方式。

粪菌移植治疗炎性肠病:当前的视野
 

IBD的确切病因尚不清楚,但肠道微生物在发病机制中的作用逐步被发现。 具体来说,IBD患者表现出显著的微生物特征异常,表现为菌群总体多样性降低,细菌种类和数量减少。 

 

基于此,已经有学者提出肠道菌群的改变是IBD炎症发病机制的关键因素。 动物模型的研究也支持这一假设,将患病小鼠的肠道菌群移植到健康小鼠,可以诱导肠道炎症的发生。因此,通过FMT改变肠道微生物群落,正在被探索作为IBD的新型治疗方法。

 

与UC相比,FMT治疗CD的证据非常有限,因此FMT在治疗CD中的作用目前仍然不确定。 此外,CD是一种个体差异更大的疾病,可能需要深入研究不同的疾病表型。 尽管如此,目前也正在进行一些充满希望的临床试验,如果能够在较大的群体中复制小样本观察到的阳性结果,可能会提供新的依据。 在目前的情况下,我们将重点关注FMT治疗活动性UC。

 

迄今为止,有4项随机对照试验评估了FMT对UC患者的疗效,结果良好。 这些证据加在一起,表明FMT可能有效诱导活动性UC的缓解。

 

Moayyedi等人开展了第1项随机对照试验(n=75),研究纳入活动性UC患者(定义为Mayo Clinic评分≥4)。允许同时使用治疗UC的药物,包括:口服美沙拉嗪,糖皮质激素,硫唑嘌呤和抗-TNF药物,持续稳定12周(激素4周)。

 

患者被随机分配至两组,FMT组患者每周接受一次健康供体的粪菌移植(50 mL灌肠),持续6周。对照组患者接受相同时间和体积的安慰剂灌肠。评估的主要终点是:诱导UC缓解,第7周完全Mayo评分<3分,内镜Mayo亚组评分=0。

 

在FMT组中,9/38(24%)患者获得缓解,而对照组仅有2/37(5%)(P=0.03)。重要的是,在获得缓解的患者中,7/9(78%)是使用供体B的粪菌。分析比较接受供体B粪菌移植后有应答和无应答患者之间的微生物群组成,结果显示有应答者的肠道微生物群的组成与供体B更相似。

 

尽管样本数量较小,但这一具有里程碑意义的研究提示,UC患者FMT试验设计中认真选择供体的重要性。

 

第2项随机对照试验由Rossen等人完成(n=50),研究纳入了轻度至中度活动性UC[定义为简单临床结肠炎指数(SCCAI)≥4和≤11]的患者。允许同时使用治疗UC的药物,包括:口服美沙拉嗪,糖皮质激素,硫唑嘌呤,持续稳定8周。

 

与Moayyedi等人的试验不同,如果在筛选前8周内使用抗-TNF药物,则将患者排除试验。患者随机接受2次供体粪菌的十二指肠输注(第0周和第3周),或输注2次自体粪菌作为对照。

 

研究结果显示,FMT患者和对照组患者在第12周临床缓解没有统计学差异,仅能看到一些变化的趋势。有意思的是,确实观察到了对FMT应答患者的微生物特征会转变为类似于粪菌捐献者。

 

此外,FMT治疗后持续应答的患者和1年内复发的患者,第12周微生物群的结构存在明显差异。持续应答的患者,肠道富含生产短链脂肪酸的细菌,这对未来研究中供体的选择标准提供了依据。两组患者不良事件相似。

 

第3项试验是FMT治疗轻度至中度UC的多中心随机安慰剂对照试验(临床Mayo评分4-10分,内镜亚组评分≥1)。允许同时使用治疗UC的药物,包括:口服美沙拉嗪,硫唑嘌呤和MTX,口服泼尼松20mg。与Rosen等人的研究相似,不纳入FMT开始前12周接受过抗-TNFs治疗的患者。

 

患者被随机分配到FMT组(n=41)或对照组(n=40)。FMT组患者第一次FMT通过结肠镜进行,随后每周5次粪菌灌肠FMT,持续8周;对照组患者程序、方式和时间完全一样,使用安慰剂而非粪菌治疗。治疗终点为8周无激素临床缓解和内镜缓解。

 

治疗结果显示,在FMT组中,11/41(27%)患者达到了治疗终点,而安慰剂组仅为3/40(8%)(P=0.021),结果初步支持FMT对UC的治疗。与Moayyedi等人的试验类似,发现其中1名捐助者的粪菌治疗效果更好,但研究未能进一步评估粪菌供体对疗效的影响。

 

最近,Costello等人完成了第4项随机安慰剂对照试验。该试验纳入轻中度活动性UC患者(定义为Mayo评分为3-10分,内镜Mayo评分≥2分)。允许的稳定维持药物包括:口服和直肠美沙拉嗪、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、英夫利西单抗或维多利珠单抗。服用泼尼松(≤20mg)的患者会要求逐渐减停。

 

与之前的研究不同,FMT组患者接受的粪菌,源自3至4名健康供体的粪便,通过厌氧环境制备菌液,厌氧制备的菌液有助于保留微生物。安慰剂组患者接受自体FMT。第一次FMT通过结肠镜完成,随后在第1周接受2次粪菌灌肠。主要研究终点是第8周UC无激素缓解。

 

结果显示在第8周。FMT组有32%的患者(12/38)达到主要研究终点,而安慰剂组仅为9%(3/35)(P=0.02)。
 

粪便微生物群移植治疗炎性肠病:值得思考的经验
 

FMT对活动性UC的治疗有一定作用,需要进一步的研究来解释4个随机对照试验中出现的差异。 在这个领域,未来的研究应该考虑3方面问题。

 

粪菌捐助者的选择

 

FMT治疗艰难梭菌感染(CDI)时,没有发现不同粪菌捐助者会影响治疗效果,但在FMT治疗UC的研究中发现,可能存在“超级供体”的现象。 上文中提到Moayyedi等人的研究发现,使用特定捐助者B的粪菌进行FMT,39%的活动性UC患者获得缓解,而不使用捐助者B粪菌的患者,缓解率仅为 10%。

 

类似地,Paramsothy等人的研究也发现,接受54号捐助者菌液FMT治疗的38名UC患者,37%达到主要研究终点(缓解),而不使用54号捐助者菌液的40名患者中,只有18%达到缓解,二者有显著差异(P=0.054)。尽管这两项研究都没有仔细分析和评估不同粪菌捐助者的效应,但其结果有非常重要的提示作用。

 

虽然FMT治疗UC“超级供体”的微生物特征尚不清楚,但是目前的线索提出了一个临床研究者应该注意的问题:如何更合理的选择粪菌供体?这在最近的FMT治疗肝性脑病的随机临床试验中,已经得到验证。未来的研究需要考虑设置粪菌捐赠者的质量标准。

 

粪菌移植的方式和频率

 

FMT治疗IBD,选择合适的操作方式是非常重要的,这可以解释为什么Rossen等人的研究治疗效果较低(这项研究只是粪菌灌肠,而其他研究采取内镜给“菌”)。

 

此外,对于单纯艰难梭菌感染(CDI)的治疗,FMT灌肠“给菌”的方法也已被证实不如内镜“给菌”。FMT的治疗频率可能也对IBD的疗效有影响。 Rossen等人的试验只进行了2次FMT,而其他研究使用了更多的粪便输注。足够的移植频率可能是治疗活动性炎症所必需的。

 

粪菌制备

 

Costello等人的研究第一次在厌氧环境下制备菌液。 虽然疗效结果与Moayyedi和Paramsothy等人的研究基本一致,但是目前尚不清楚这种制备方法是否可以实现更长治疗间隔。 需要进一步的研究,深入分析微生物特征(如PMA测序),以确定厌氧环境制备菌液是否有助于保留使炎症缓解的重要微生物群落。

 

虽然这些试验提示FMT对于UC治疗的前景,但不同研究结果之间的差异较大。这说明需要进一步考虑患者特征、粪菌供体因素、移植方式和频率等因素。未来研究需要观察更长的时间,了解FMT作为维持治疗的作用。

 

FMT的未来:正在进行的FMT治疗IBD的临床试验


截止2017年6月1日,在www.clinicaltrials.gov 网站上能查到27个使用FMT治疗IBD的临床试验。 总体而言,14项研究针对在不同阶段的UC, CD的研究5项,8项研究同时针对UC和CD。研究发起机构分布在全球各个国家,这表明全球都对FMT治疗IBD有浓厚的兴趣。

 

尽管不同研究会受制于样本量和研究设计的异质性,但这些研究的结果,可能会进一步了解FMT治疗UC的适用性。虽然发表的病例和队列研究的结果表明,FMT可能有助于治疗CD,但FMT对CD的疗效如何?哪种类型的CD最有可能从FMT受益?这些问题都有待回答。

 

未来的研究方向


不断积累的证据表明,FMT是IBD的潜在治疗方法。 最近的随机对照试验结果表明,FMT对于活动性UC有诱导缓解的作用。 然而,FMT的疗效在不同患者和研究之间差异很大。 

 

因此,需要进一步的研究来探索研究设计的关键点,包括粪菌供体的选择、患者类型和疾病表型(特别是CD患者,疾病异质性较高)、移植方式、移植频率、FMT之前是否抗生素预处理。 这可以帮助优化FMT的疗效,为合理选择微生物组合提供治疗依据。

 

试验设计和治疗方案的重大改进,可能会更明确地说明FMT治疗IBD的潜在机制,以及如何提高FMT治疗IBD患者艰难梭菌感染的功效。 未来的研究应仔细考虑患者人数、干预设计和结局指标。 接下来将重点关注未来IBD研究的具体建议。

 

患者人群

 

目前还没有足够的数据,指出哪些类型的IBD将从FMT中获益最多。 Moayyedi等人的研究结果表明,FMT可能在疾病进程的早期更有效,对轻度UC的患者更有效。实际上这提出了一个问题,即是否微生物治疗在IBD疾病发生早期、轻度的时候更有效。

 

由于FMT治疗的安全性较好,因此在预后不良的高风险IBD患者中,预防性FMT治疗的价值,可能是值得探索的研究领域。虽然Moayyedi等人的研究纳入了重度UC患者,但是目前尚不清楚FMT对重度药物难治性UC是否有效。尽管需要进一步研究,但对于重度疾病肠黏膜损伤的患者,FMT似乎不会增加菌血症等不良事件的风险。

 

粪菌移植方案

 

现有试验中使用多种FMT治疗方案,包括诱导剂量和维持剂量。这表明可能需要进行多种方式才能达到IBD缓解。 虽然CDI患者的治疗通常是单次FMT治疗,但许多研究表明多次FMT的疗效更好,特别是重度复杂性CDI的患者。

 

对于IBD的治疗,可能需要在FMT诱导缓解后进行维持治疗,类似于IBD的其他治疗方法。这可能需要低侵入性的操作方式(例如胶囊),以降低风险并增强患者依从性。 总体来说,FMT最有效的剂量和间隔,对于不同的IBD群体来说仍然是未知的,而且很可能是不同的。

 

粪菌捐助者的选择仍然是一个重要问题。初步证据表明,UC的FMT治疗结局可能取决于供体的微生物群。 为了确定哪些粪菌供体的特征与缓解相关,我们建议在FMT治疗前,分析粪菌供体微生物群的深层分子特征。 这可能有助于指导选择合适的粪菌捐赠者,识别“超级粪菌捐赠者”的特征。

 

最后,还应考虑在FMT之前,是否使用抗生素或进行清肠,以促进新的微生物植入。 FMT之前使用抗生素进行预处理,在UC和CD患者中均有阳性结果。 

 

从复发性CDI的文献中可以推测,当患者肠道菌群的多样性较低时,通常推荐进行FMT治疗。肠道菌群的多样性较低可能有利于“健康”微生物群的定植。 FMT之前抗生素预处理是否可以改善活动性UC的临床疗效,相关研究目前正在进行中。

 

随访和疗效评估

 

FMT的研究,需要结合短期疗效和长期随访,来更好地评估临床疗效和安全性,并确定可能的影响因素。可以通过一些标志物,来解释FMT治疗IBD的机制,包括潜在的短链脂肪酸生成等。 

 

Ponsieon等人随访了接受FMT 3年后的UC患者,发现粪菌移植后梭状芽孢杆菌簇IV和XIVa的增加,可以作为持续缓解的预测因素。 探索细菌群落发展和交叉关系,对于发现FMT更深层次的机理是非常重要的。 

 

此外,这些基础知识可能有助于指导未来的创新发展,例如整体微生物群落的厌氧移植,或关键的微生物的选择,这可能会指导选择更合理的粪菌微生物治疗方案。

 

展望
 

过去几年使用FMT治疗IBD的研究越来越多,为这种新型治疗方案提供了很多振奋人心的证据,也展示了研发新型微生物治疗IBD的潜力。 

 

展望未来,这些积极的试验和尝试,将逐渐为微生物治疗领域的许多开放性问题提供答案,最终可以帮助我们了解FMT在IBD治疗模式中的价值和位置。

 

转自:IBD学术情报官

来源:Inflamm Bowel Dis. 2017  Oct; 23(10): 1710-1717.

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