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我国炎症性肠病的临床转化挑战

2018-02-28 11:38   来源:  作者:
炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)是发生在胃肠道原因不明的慢性非特异性炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)。常表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、肠梗阻和肠穿孔,甚至癌变等。因病情反复、迁延,严重影响患者生活质量和日常工作。

 

目前临床治疗IBD存在许多挑战,如:在诊断IBD时,肠道炎症早已形成,常出现严重的肠道并发症(如狭窄、梗阻、穿孔、瘘管甚至癌变等)以及肠外病变(如关节炎、硬化性胆管炎等);各种免疫调节制剂(糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂)不能完全缓解黏膜炎症;固有性免疫应答系统在早期炎症发生时可能起到重要的发动效应,尤其是模式识别受体系统(如TLR、NOD、STING、炎性小体等)如何识别肠道微生物抗原,以及固有性免疫细胞(如肠上皮细胞间淋巴细胞、ILC、PMN、巨噬细胞、树突状细胞等)如何激活和效应应答;深入认识肠道菌群和代谢产物、各种固有性免疫细胞之间的相互作用等。探寻IBD发病机制和新的诊疗靶点成为临床转化研究的重中之重。应重视以下几点:

 

 

基因遗传学研究在IBD诊治中的价值

 

基因学研究可以帮助临床医生进行炎症病变的精准分型、药物遴选、解释IBD个体差异的发生机制、药物失应答的原因以及判断预后转归等。2015年一项多中心临床研究发现东西方IBD人群间易感基因存在明显差异,NOD2、ATG16L1和IL-23R是欧洲CD患者的易感基因,但与东亚CD患者疾病发生无明显关系。另一项研究发现患者基因学表型(如NOD2、MHC、MST 3p21)与肠道炎症病变部位有密切的关系。根据易感基因差异性表达,为患者选择特异性靶点进行精准治疗,将为临床提供更切实的帮助。近期,通过高密度基因分型技术精确定位了45个与IBD有密切关系的易感基因,围绕这些基因位点深入进行研究将为IBD诊断与靶向治疗提供新的思路。

 

肠道微生物学研究指导临床诊治

 

IBD相关的肠道微生物学研究主要集中在细菌抗原与免疫细胞相互作用、代谢产物(蛋白质、氨基酸、脂肪酸、多糖类)对肠黏膜炎症的调控作用、特殊菌群在IBD发生过程中的作用等。本课题组一项研究发现,短链脂肪酸(乙酸)能与肠上皮细胞表面GPR43分子相互作用,通过树突状细胞诱导B细胞产生IgA,维持肠黏膜的稳态平衡。Pascal等通过16S rRNA检测不同人群粪便中细菌谱的变化,发现CD患者菌群明显失调,并筛选出8种可用于CD患者鉴别诊断的菌群,对临床工作有重要价值。另外,近期研究发现接受抗α4β7整合素单抗治疗应答良好的CD患者菌群多样性显著高于应答不良者,其中初始状态时产短链脂肪酸细菌多的患者疗效更好,这为临床药物遴选、评估疗效提供了重要帮助。

 

免疫病理学研究指导靶向治疗

 

IBD肠道炎症发生时,肠黏膜组织内存在大量炎症细胞浸润,其中T细胞介导的免疫应答紊乱起关键作用。T细胞异常激活后产生大量TNFα和IFNγ等炎症介质,树突状细胞产生高水平TNFα、IL-12和IL-23,围绕免疫细胞产生的这些炎症介质进行的免疫靶点治疗已是当前的研究热点。目前,针对TNFα的英夫利西单抗能有效诱导活动期CD患者病情缓解,促使瘘管愈合,预防复发,已在临床得到广泛应用。IL-12与IL-23分别参与Th1、Th17细胞介导的免疫应答,新近临床研究显示,针对IL-12/IL-23 p40亚单位的单抗可诱导CD患者临床缓解,促使黏膜愈合。JAK信号通路在诱导T细胞激活过程中发挥关键作用,最近研究发现JAK1/3抑制剂tofacitinib能诱导部分UC患者临床缓解,达到良好治疗效果。

 

当前,我国IBD专科医师在临床中还面临许多困惑,如高质量生物制剂多来自于国外,国内生物工程研究尚显落后;基础研究滞后,不能为临床诊断、疾病评估、预后转归提供有力的理论支持,制约了IBD临床工作的提高和发展。只有高度重视我国IBD基础研究,开展有价值的原创性研究,才能为临床提供帮助。相信随着基础和临床研究的逐步深入,必将揭示IBD发病机制,为临床转化提供重要支撑,最终使广大患者获益。

 

转自:中华医学网

来源:中华内科杂志.  2018,57(2) : 81-83.

作者:刘占举
 

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