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抗肿瘤坏死因子α单抗治疗CD的关键问题: 再读共识

2018-04-11 16:42   来源:  作者:
克罗恩病(Crohn’s disease, CD) 是一种慢性肠道炎性病变,在中国的发病率逐年增高,治疗CD的传统药物为氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等。

 

1998年美国食品与药物监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准生物制剂抗肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 单克隆抗体——英夫利西单克隆抗体(infliximab, IFX) 用于治疗CD,2007年IFX在中国上市并开始在CD患者中应用。

 

2011年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制订了《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(2011年)》,随着近年经验积累及研究的深入,中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组近期组织有关专家对原推荐方案进行证据补充、修订、讨论和投票后,制定了《抗肿瘤坏死因子α 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)》。

 

作为该项工作的参与者,在共识发表之际,再读文中关于抗TNF-α单克隆抗体治疗克罗恩病的部分关键问题,仍有收获,故写此文与大家分享,希望可以帮助临床医生提高对此类问题的认识。

 

 

 

患者及时机选择

 

根据国际有关共识,结合我国临床应用经验和实际情况,新版共识明确提出,抗TNF-α单克隆抗体治疗的适宜患者为非狭窄非穿透型CD。大量研究表明瘘管型CD合并肛瘘的患者接受抗TNF-α单克隆抗体治疗,也能取得较好的短期和长期疗效,降低手术率。对于其他瘘管型CD,因缺乏充分的证据,建议应仔细评估疾病特点,权衡后选择使用抗TNF-α单克隆抗体治疗。

 

需要引起注意的是,对于狭窄型CD,共识未推荐使用抗TNF-α单克隆抗体,因为纤维狭窄型CD患者不是抗TNF-α单克隆抗体治疗的适宜对象,应避免盲目治疗而拖延患者的手术时机。

 

对于儿童和青少年CD患者,因疾病对生活质量的影响较成人更为严重,因此抗TNF-α单克隆抗体的使用具有更加积极的意义。 临床上术后CD患者日益增多,有研究证实抗TNF-α单克隆抗体对减少术后复发有良好效果,适用于术后有高危复发因素的患者。

 

笔者再次强调“合适的患者应该是诊断正确的CD患者”。对于诊断不明确患者,使用抗TNF-α单克隆抗体治疗非但没有疗效,可能还会产生不良反应。

 

鉴于我国CD诊断的局限性,对于抗TNF-α单克隆抗体适宜治疗的CD患者的诊断应遵循科学化、规范化原则,通过疑诊、拟诊和确诊三步以明确诊断。不能确诊患者应随诊一段时间后再进一步诊断, 对于有疑问的病例应仔细推敲,做好鉴别诊断。

 

抗TNF-α单克隆抗体治疗的合适时机选择是临床医生关注的问题之一。部分医生和患者可能认为抗TNF-α单克隆抗体是CD最后的“杀手锏”, 需待所有药物无效甚至出现并发症时才考虑使用。而近年随着CD“高危因素患者” 及抗TNF-α 单克隆抗体降阶梯治疗观念的逐步推广,又有部分医生认为抗TNF-α单克隆抗体是所有CD 患者的“万能药”,且应尽早使用。

 

事实上,抗TNF-α 单克隆抗体治疗的合适时机选择,既不是最后不得已而为之,也不应尽早使用。新版共识关于适应症的推荐明确指出:疾病处于活动性炎症期可能是抗TNF-α单克隆抗体介入的合适时机,如果患者已经出现CD各种并发症,再想从中获益的可能性较小。Amiot等研究发现,当患者在疾病后期出现纤维狭窄、复杂瘘管后,抗TNF-α 单克隆抗体治疗的失败率会增加。

 

新版共识进一步细化了抗TNF-α单克隆抗体治疗的适应症, 具有重要的临床指导意义。笔者认为,临床中对轻度CD 患者不建议优先选用抗TNF-α单克隆抗体,而对于合并多个高危因素的中度活动期及初始表现为重度活动期的患者应更多考虑降阶梯治疗。

 

 

优化治疗

 

药物优化治疗可提高药物疗效、降低药物副作用。

 

新版共识谈到多方面的优化治疗策略,其中3个关键点非常重要:

 

(1) 抗TNF-α单克隆抗体治疗前需完善活动性感染的筛查,注意筛查存在药物使用潜在风险的患者,尤其在中国结核病、肝炎高发地区, 要注意感染性疾病的潜在风险,做好预防工作。

 

中国炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD) 患者使用IFX后活动性结核的年发生率为746/10万,风险是普通人群的8倍。其中潜伏结核的发生率为5.62%,合并潜伏结核的IBD 患者较非潜伏结核患者发生结核的风险增加,IFX治疗前进行严格的结核筛查十分必要。

 

(2) 抗TNF-α单克隆抗体与免疫抑制剂的联合应用问题。最初ACCENT Ⅰ研究显示传统治疗无效的CD患者,使用IFX治疗有助于临床症状持续缓解。随后的SONIC研究发现CD患者IFX联合应用硫唑嘌呤(azathioprine, AZA) 较单药应用疗效明显提高,抗TNF-α单克隆抗体与免疫抑制剂的联合用药成为一个热点问题。

 

尽管两者联合应用可能存在增加药物副作用的风险,但目前欧美多数患者采用抗TNF-α单克隆抗体与免疫抑制剂联合应用的起始治疗方案。因此,新版共识提出IFX治疗早期(前6个月) 联合使用免疫抑制剂AZA可降低其免疫原性,提高临床缓解率和黏膜愈合率。

 

笔者建议,应根据不同临床情况决定采用单药或联合用药治疗方案。与患者充分沟通后,大部分患者会接受早期联合用药的治疗方案。分析原因如下: 其一,经济成本,当抗TNF-α单克隆抗体药物浓度降低时,中国患者通过提高剂量或缩短周期以提高疗效的可能性小;其二,当前大部分中国患者长期使用抗TNF-α单克隆抗体可能性小,若二者联合应用,当停用抗TNF-α单克隆抗体时,免疫抑制剂可长期维持治疗。 

 

(3) 用药后的继发失效问题。用药过程中应合理监测患者体内IFX谷浓度和抗IFX抗体水平,指导制定下一步个体化优化方案,提高药物疗效,如通过提高剂量、缩短注射周期或加用免疫抑制剂等方法尽可能提高疗效。目前面临的问题是国内尚缺乏统一的药物浓度检测方法和结果指导意见,期待早日得到解决。

 

 

长期疗效维持问题

 

患者通过抗TNF-α单克隆抗体治疗后病情得到控制,但间隔一段时间后病情再次复发。 这里涉及到3方面问题: 

 

第一,通过药物治疗是否能取得深度缓解? 

第二,有效药物是否可得到长期维持?

第三, 是否选择了合适的停药时机?

 

抗TNF-α单克隆抗体疗效得以长期维持的基石是首先取得缓解,这里的缓解指的是深度缓解,包括临床缓解、生物学指标缓解和内镜下黏膜愈合。研究证实黏膜愈合能够维持疾病的长期缓解。

 

在症状缓解后即停药可能是造成患者不能维持长期缓解的原因之一,应引起大家重视。抗TNF-α单克隆抗体诱导缓解后即停药可能会造成一年后半数以上患者复发,共识及专家建议抗TNF-α单克隆抗体治疗有效的情况下应长期维持治疗。

 

因此,在开始用药时医生应与患者充分沟通,建议患者长期药物治疗,而不是症状缓解后短期内即停药。因经济问题,很多患者不得已在短期内停药,医生应考虑停药后的复发问题,需选择一个合适的停药时机。

 

目前尚缺乏停用IFX 合适时机的推荐意见,新版共识提出对IFX维持治疗达1年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、C反应蛋白正常者,可考虑停药。笔者建议停药后应考虑使用免疫抑制剂等药物维持治疗,尤其对于疾病初期病情比较活跃、严重、合并一些高危因素的患者,停药时医生应与患者充分沟通,争取取得深度缓解后再考虑停药。

 

 

总结

 

随着抗TNF-α单克隆抗体的不断应用,临床经验也在不断积累,但应用过程中的困惑也越来越多。新版共识基于临床研究证据,考虑抗TNF-α单克隆抗体应用的效益-风险比及费用-效益比,依据国际有关共识并结合国内应用经验和实际情况而制定,解答了很多临床焦点和难点问题,特别是三个“R”—right patient (适宜患者)、right time (适宜时机)、right way (方法) 的问题得到进一步明确。

 

适宜患者在适宜时机采用正确方法,可以最大化提高药物疗效,降低药物使用风险,为患者带来最优结局。

 

转自:协和医学杂志(xieheyixue) 公众号

来源:协和医学杂志. 2017,8(4-5):207-209

作者:曹倩(浙江大学医学院附属邵逸夫医院 炎症性肠病中心)

 
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