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肠系膜与克罗恩病

2018-05-09 16:27   来源:  作者:
肠系膜是一种重要的人体组织器官,参与肠道局部消化、能量代谢、免疫等,发挥重要生理效应。克罗恩病(CD)患者的肠系膜发生特征性病理改变,并影响疾病进程。本文就肠系膜与CD的关系及其可能机制作一综述。

 

肠系膜与CD

 
 

 

1.CD肠系膜病理

 

CD患者的肠系膜可出现血管增生、扩张、扭曲变形,肠系膜脓肿、脂膜炎,脂肪肥厚、堆积形成“匍匐性脂肪”,肠壁与肠系膜黏连、瘘管形成、囊肿,肠系膜周围炎性渗出等病理改变。肠系膜淋巴系统亦可发生病理改变,包括淋巴管炎、新生淋巴管生长浸润、淋巴管扩张和堵塞、淋巴结肿大、细菌移位、淋巴结感染等。文献报道通过影像学检查可发现CD患者的肠系膜脓肿,腹部增强CT可显示肠系膜血管增生、扩张、扭曲变形,纤维脂肪增厚,小肠系膜侧出现多个管状曲折影,形成梳齿征。“匍匐性脂肪”是CD患者肠系膜脂肪组织(MAT)的特征性变化,表现为脂肪肥厚,炎症肠管周围有大量异位脂肪包裹,覆盖约50%的小肠和结直肠表面。此种改变与肠黏膜炎症有密切联系。

 

2. MAT与CD

 

早年研究已发现CD患者的肥厚MAT可通过合成、分泌TNF-α参与炎症反应。CD患者的MAT中有大量炎症细胞浸润,包括CD68+单核巨噬细胞、CD3+T细胞、CD20+B细胞。有研究建立了存在匍匐性脂肪的小鼠重度结肠炎模型,发现与对照组小鼠的正常MAT相比,匍匐性脂肪合成功能降低,三酰甘油和脂肪细胞明显减少,脂肪标记物(激素敏感性脂肪酶、围脂滴蛋白)、脂肪细胞因子(瘦素、脂联素)表达下调,促炎细胞因子、纤维性标记物表达增多,参与肠黏膜炎症反应。此种脂肪组织功能的特征性改变亦发生于CD患者的匍匐性脂肪中,CD患者还可出现脂肪细胞体积变小的表现。另有研究发现,与配对正常肠段MAT相比,CD患者的肥厚MAT中脂质储存降低,脂肪酸合酶、脂肪三酰甘油脂酶减少,葡萄糖转运蛋白1、醛缩酶C、乳酸水平增高,结构失去规则(胶原含量显著增多),且处于缺氧状态,并认为肥厚MAT结构紊乱和功能障碍可能与缺氧有关。此外,研究显示慢性结肠炎动物模型MAT中可检测到细菌移位,伴有免疫细胞浸润和细胞因子释放增加,CD患者的MAT中亦可观察到此现象,并认为此种免疫炎症反应是MAT对细菌移位的防御反应。MAT是CD疾病活动性指标C反应蛋白(CRP)的重要来源,脂肪细胞产生大量CRP可能是由局部炎症和细菌移位所触发。

 

CD患者MAT中的细菌移位可能涉及以下机制:

 

①肠黏膜屏障损伤,大量细菌抗原被吸收;

 

②前脂肪细胞可分化为巨噬细胞吞噬细菌,脂肪细胞表达Toll样受体2(TLR2)、TLR4、NOD等识别细菌抗原;

 

③肠黏膜内树突细胞(DC)吞噬细菌抗原并随血流或淋巴液迁移至肠系膜。

 

综上,CD患者的MAT在质和量方面均发生明显变化,在肠黏膜炎症反应中发挥重要作用。

 

细胞凋亡机制缺陷在CD发病中起有重要作用。研究发现CD患者MAT中细胞凋亡较对照者减少并与脂肪细胞面积显著相关,细胞凋亡缺陷可用以解释CD患者MAT的单一形态学特征,并参与CD的病理生理学机制。此外,CD患者的MAT还存在自噬活化缺陷,从而参与炎症反应的维持。

 

近期研究还发现脂肪组织是外周血微RNAs(miRNAs)的重要来源,源自脂肪组织的miRNAs可参与调控远处组织的基因表达,从而影响其生理功能。在不同疾病状态下,不同脂肪组织可产生特异性miRNAs参与疾病发生、发展。目前对CD患者MAT的miRNAs表达谱及其功能尚不清楚,有待进一步研究探讨。

 

CD患者的MAT中有大量巨噬细胞浸润,其M1型和M2型功能表型均可由瘦素和脂联素诱导激活,但以M2型巨噬细胞激活为主,分泌大量IL-6、IL-10、TNF-α。CD患者匍匐性脂肪中的脂肪细胞依赖性微环境中以M2型巨噬细胞占优势,提示MAT在CD中可能具有保护、限制肠道炎症的潜能。

 

肠系膜相关研究在CD研究中的价值

 
 

 

肠系膜有丰富的血供和淋巴系统,具有重要生理保护作用,在腹部手术中应予重视。目前认为肠系膜在CD中主要发挥致病效应,然而除促炎介质外,CD患者的MAT还可分泌抑制性因子如CD163、IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)等,同时存在M2型巨噬细胞聚集,从而可能发挥保护作用。因此,阐明肠系膜在CD发生、发展中的确切作用及其可能机制具有重要意义。

 

研究发现与正常对照者相比,CD患者肠系膜淋巴结(MLN)中的CD4+T细胞可产生大量干扰素-γ(IFN-γ)和IL-17,髓系DC可诱导Th1型免疫应答,提示MLN为CD发病的关键部位。MLN出现肉芽肿是反映CD疾病严重程度的指标之一。研究显示CD患者MLN肉芽肿的出现与术后内镜下和临床复发密切相关,而肠壁内肉芽肿与术后复发无关。新近研究发现MLN肉芽肿与年轻患者和透壁性炎症显著相关,与肛周病变、回结肠CD、肠壁内肉芽肿和脓肿、固有肌层和浆膜层纤维化等亦有一定联系。

 

有研究者发现,完全肠内营养可通过恢复脂肪细胞形态、下调促炎因子如TNF-α、瘦素表达减轻活动期CD患者的MAT改变,但确切机制尚不清楚。其作用可能与改变肠道微生态平衡、降低肠腔内抗原浓度、恢复肠黏膜屏障、抑制黏膜内免疫细胞激活等有关。

 

影像学检查是发现CD患者肠系膜病变的关键,有望作为疾病活动性评估手段。由于肠系膜取材的局限性,对于拟接受手术治疗的CD患者,术中应采集肠系膜进行相关指标(如炎症因子、炎症细胞、脂肪细胞形态和功能、MLN等)检测,以作为预后预测和相关治疗的依据。

 

结语

 
 

 

肠系膜是一种具有重要生理效应的组织器官,在维持肠道生理功能方面发挥重要作用。CD患者的肠系膜发生明显病理性改变,影响疾病发生、发展。深入研究肠系膜的病理生理学变化,对进一步了解CD的发病机制并提高其临床诊治水平具有重要意义。穿透型与非穿透型CD患者肠系膜病理表现的异同,以及肠系膜炎症通过何种途径影响肠道黏膜等,均为后续深入研究的方向。

 

参考文献(略)

 

作者:林日添,吴维,刘占举(同济大学附属第十人民医院消化内科)

来源:胃肠病学,2018;23(1):49-51

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