医声医事 | 专访香港中文大学于君教授:诠释肠道微生态在结直肠癌防治中的现状及进展

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编者按:当前越来越多的研究证实肠道菌群失调可诱导肠黏膜炎症或直接导致DNA损伤,从而促进肠道炎症、结直肠癌等多种疾病的发生。鉴于此,研究人员希望探明肠道菌群与结直肠癌的相互关系及作用机理,之后通过“调控”肠道菌群起到对结直肠癌的预防、患病风险评估、早诊、疗效评估、治疗方案指导等作用。

 

那么,关于这方面研究的现状、挑战、进展及策略如何?香港中文大学于君教授一直致力于肠道微生态与消化道肿瘤方面的研究,在该领域经验丰富且取得了多项重大成果和发现,接下来有请于教授为大家解读以上问题。

 

记者:可否通过分析肠道微生态来预测结直肠癌同时评估结直肠癌的风险等级?这方面的研究现状如何、难在哪里?

 

于君教授:肠道微生态确实有助于诊断结直肠癌。考虑到肠道微生态可能与结直肠癌的发生发展密切相关,早在2009年,我们就基于结直肠癌与肠道微生物群直接接触的特殊性,率先对中国与他国人群的粪便微生物群进行了宏基因组学的比较分析,结果表明,尽管不同人群中肠道微生物群的组成不同,但部分菌群在多个人群队列中均明显升高,表明结直肠癌可能导致相似的菌群失调状态。然而,这种相关性并非偶然,我们接着通过自主建立的细菌标志物定量检测平台,在多个人群中检测了该宏基因组研究所发现的细菌富集程度,结果发现,多个细菌标志物在结直肠癌的无创诊断中具备较高的应用价值(尤其是具核梭杆菌),说明结直肠癌患者的微生态失调存在普遍性和规律性。此外,通过进一步比较正常肠黏膜、腺瘤性息肉以及腺癌组织的菌群组成,我们发现,不同结直肠癌发展阶段的肠道菌群亦有明显差异,其中部分菌群逐渐富集,且菌群间的相互关系逐渐复杂化,提示菌群参与了结直肠癌的发展过程。

 

本课题组近期的研究发现可以通过定期检测粪便中的细菌基因标志物来监测结直肠癌的发生发展。其中已经证实4个候选细菌标志物在无创筛查结直肠癌中的价值。本课题组已经建立特异快速的qPCR定量技术,可将新细菌标志物临床转化用于结直肠癌无创诊断并已启动开发相关的试剂盒。在研究中,肠道微生物群组成易受诸如食物或添加剂、药物及多种合并疾病等因素影响,因此,肠道微生物群组很难保持稳定状态,从而影响诊断的准确性。鉴于以上原因,本课题组现在的研究进展正是针对单个驱动细菌、多个驱动细菌组合计算 ROC 曲线,分别确定单个及多个驱动细菌组合作为结直肠癌、腺瘤诊断标志物的特异性、灵敏度和精确度,并确定最优的甄别阈值;进一步分析驱动细菌对肠癌分期的预测能力,评估其丰度与结直肠癌位置、分化水平等之间的相关性。另外,我们也将分析驱动细菌检测结果与粪便免疫化学检测(FIT)结果联用对结直肠癌和腺瘤的诊断价值,从而建立更适于临床应用的精准的早期检测方案。

 

记者:研究发现大肠杆菌、脆弱拟杆菌等与结直肠癌有关,可否通过技术手段减灭该类微生物以降低结直肠癌发病风险?可否通过肠道微生物的测定来评估、指导结直肠癌治疗效果及方案选择?当前这方面研究现状如何?

 

于君教授:目前,尚缺乏特异性直接杀灭某种微生物的有效方法。事实上,微生物群是个复杂有机的整体。通常情况下,并非因为存在某种微生物而增加致病风险,而是由于某种微生物的比例异常升高才诱发疾病的发生发展。越来越多的研究表明,厚壁菌门与拟杆菌门的比例升高与结直肠腺瘤和结直肠癌的发生有关。因此,更多采用的方法是补充益生菌、益生元或合生元,以增加有益菌的比例,从而通过竞争性地抑制侵袭性强、毒力大的细菌,达到降低结直肠癌发生风险的目的。此外,也可以通过饮食调节,如增加富含高纤维食物的摄入,增加短链脂肪酸的浓度,从而正向调节菌群的组成,增加益生菌比例,同时降低促炎细菌的比例,进而降低结直肠癌的发生风险。

 

不过理论上,特异性杀灭某种或某类微生物也存在一定的可能性,即通过体外筛选针对这类菌的噬菌体,从而靶向杀灭宿主菌。然而,此种方法在结直肠癌预防和治疗中的应用尚属空白,其有效性和可转化性尚待研究和验证。

 

目前,肠道菌群通过生物转化作用,加强或减弱化疗药物的疗效已得到广泛认同。研究发现,具核梭杆菌比例升高会使结直肠癌患者出现奥沙利铂和卡培他滨联合化疗抵抗的风险增加,这为通过分析肠道菌群来预测结直肠癌化疗效果和预警结直肠癌化疗耐药风险奠定了基础。上海仁济医院房静远教授团队的研究也发现手术样本中具核梭杆菌含量高,预示该患者复发机会大,还提示常用化疗药物奥沙利铂和5-FU等疗效欠佳的机制。相关研究成果为抗癌新药的开发提供了潜在的可行策略。

 

另有研究报道若含有长核酸序列编码的胞苷脱氨酶的细菌在癌组织内富集,会增加癌对吉西他滨的抵抗风险,因此通过测定肠道微生物来评估、指导结直肠癌治疗效果及方案选择是一种可行的方案。未来,随着相关研究的不断深入,测定微生物的组成将对结直肠癌化疗药物的个体化选择提供有益参考,正向调节肠道菌群的成分及活性代谢可能成为一种降低结直肠癌发病风险的有价值的方法。

 

记者:是先有癌症才导致的肠道微生态失调,还是相反,有无必要探明这种因果关系?可否通过防治原发病以保持肠道菌群稳态进而起到防治结直肠癌的作用?

 

于君教授:越来越多的证据表明肠道微生态失调是结直肠癌发生的一个重要环境因素。但其与结直肠癌发生发展的关系及重要结直肠癌驱动细菌所起的作用和机制目前尚不清楚。因此阐明肠道微生态失调和结直肠癌的因果关系及致癌机制对早期发现及有效预防结直肠癌至关重要。首先,可以肯定的是结直肠癌可以导致肠道微生态失调,因为大量的证据已经证实,结直肠癌患者的菌群组成显著有别于正常人。需要重点阐释的是,反过来肠道微生态失调会否诱发结直肠癌。我们近期与第三军医大学合作通过灌胃分别将健康人和结直肠癌患者的粪便移植入无菌鼠体内;与健康人相比,结直肠癌患者的微生物群会增加肠上皮的增殖程度,并上调促炎症基因的表达水平及肠上皮内Th1和Th17的比例,表明结直肠癌患者的微生物群对结直肠癌的发生发展具有一定的促进作用。该研究为肠道微生物引起结直肠癌提供了又一个有力证据。因此,肠道微生态失调与结直肠癌的发生发展相辅相成、互为因果关系。

 

临床上,引起肠道菌群失调的原因和疾病很多,例如肠道的急慢性感染、炎症性肠病等。这些疾病和肠道菌群失调常互为因果。肠道微生态失调是结直肠癌发生的一个重要环境因素,因此通过积极治疗原发病,纠正可能的诱发结直肠癌的因素,从而达到保护肠道正常菌群的目的,有助于降低结直肠癌发生风险。

 

记者:肠道菌群太庞大、与人体相互作用关系太复杂,在开展这方面研究时有哪些思路、方法和策略可化难为易?

 

于君教授:结直肠癌的发病不仅受遗传因素影响,而且受环境因素影响,其发病的分子机制多样,通路复杂。但是目前对细菌作为致癌重要因素的研究还处在初级阶段,目前正在进行的研究包括应用高通量测序及生物信息学分析技术,研究不同个体、疾病不同进展阶段的细菌动态发育过程,寻找与结直肠癌发生、发展直接相关的细菌类型,进行标志性肠道细菌的鉴定,加强转化医学、精准医学的研究等。

 

肠道微生态的研究难点在于肠道菌群庞大,与人体的相互作用关系复杂。我们的策略是首先通过单一细菌来研究其对结直肠癌发生发展的作用,并研究宿主对细菌的反应来研究其交互作用。其次通过多种细菌相互混合来研究其致癌作用,为之后的临床研究提供理论依据。

 

随着测序技术的不断发展完善和推广普及,我们将逐渐揭开肠道微生态的神秘面纱。除了进一步深入研究肠道菌群外,也要兼顾其他微生物,包括病毒、真菌等的组成,并充分利用生物信息学分析不同微生物间的相互作用及关系,从而更加清晰、全面地认识肠道微生态的组成和相互作用方式及其与疾病发生发展的关系,为疾病的预防、诊断和治疗提供证据参考。

 

对于研究某种微生物或微生物群在疾病中的作用,无菌动物模型为我们提供了非常简易且有效的研究载体。我们可以通过将该微生物或微生物群定植在无菌动物体内,从而观察对疾病发生发展和转归的作用。此外,疾病的发生发展涉及诸多环节,孤立地研究肠道微生态仍然不够,还需将肠道微生态与宿主局部或全身的炎症水平和免疫反应有机联系起来。相信随着研究经验的不断积累、研究手段的不断扩充及研究程度的不断加深,我们会对肠道微生态有越来越透彻的了解,并越来越多地应用到疾病诊治中,从而造福人类健康。

 

专家名片
 

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于君教授(香港中文大学医学院)

 

香港中文大学教授、博士生导师;长江学者讲座教授。香港中文大学医学院消化道肿瘤实验中心主任;香港中文大学消化疾病研究国家重点实验室副主任;美国消化协会肿瘤常务理事(American Gastroenterological Association Oncology Council Member);香港科学工作者协会副主席;国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium, ICGC)委员。任十余种世界著名医学编委(包括:Oncogene副主编, Life Science 副主编, Scientific Reports, Oncogenesis编辑)。

 

已发表SCI 研究论文300余篇,影响因子10以上55篇,包括: Nature、Nature Biotechnology, Cancer cell、Cell Metablism、J Clin Oncol、J Clin Invest、Mol Cell、Gastroenterology、Hepatology、Gut、Nature Communication等。

 

鸣谢:感谢于君教授百忙中接受中华消化网、消化界的专访。

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