功能性便秘的新认识——罗马Ⅳ标准更新点解读

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摘要:功能性胃肠病的罗马Ⅳ标准于2016年5月发布。基于脑-肠轴、肠道微生态、药物基因组学以及社会心理学的发展,罗马Ⅳ标准对功能性便秘(FC)的定义、诊断标准、临床评估、病因及病理生理机制、治疗等方面作出如下不同程度的修改:(1)定义:FC和便秘型肠易激综合征不再认为是两个疾病,两者以病理生理特征为联系存在于一个症状谱内,而这些特征则体现于每位患者临床表现不同。(2)诊断标准:罗马Ⅳ增加了Bristol粪便性状量表1~2型和每周自发排粪(SBM)两个指标,分别细化了粪便性状标准和排粪频率的评价。(3)临床评估:规范了FC的临床评估步骤,旨在排除器质性疾病,了解合并的解剖结构改变,判断分型指导治疗,减少不必要的检查以提高诊断效率。(4)病因及病理生理机制:在罗马Ⅲ基础上,罗马Ⅳ增加了大量篇幅阐述FC的病因及病理生理机制,包括危险因素及遗传学、结肠推进力不足和排粪障碍等。(5)治疗:提出了促分泌剂、胆汁酸转运抑制剂等新药物的循证医学证据,对新老药物的安全性作了评价。相比罗马Ⅲ标准,罗马Ⅳ对FC的诊断更加严谨、高效,治疗方案更加规范、合理。

功能性便秘(functional constipation,FC)是常见的功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorder,FGID)。近年来,随着脑-肠轴、肠道微生态、药物基因组学以及社会心理学的深入研究,对FGID的认识已进入崭新时代。在此基础上,罗马委员会于2016年5月颁布了最新的FGID罗马Ⅳ标准(本文简称罗马Ⅳ)。本文就其中FC的定义、诊断和治疗等更新点作一解读。

 

01
 

定义

 
 

 

FC属于功能性肠病的之一,罗马Ⅳ标准将FC定义为排粪困难、排粪次数减少或排粪不尽感,且不符合肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)的诊断标准,尽管患者可能存在腹痛和(或)腹胀症状,但不是主要症状。相较于FGID罗马Ⅲ标准,罗马Ⅳ标准对FC的定义作出了如下修改:

 

(1)罗马Ⅳ删去了罗马Ⅲ中“持续性”一词。多项研究表明,FC患者的便秘症状并非持续性,而是可缓解的。

 

(2)罗马Ⅳ虽仍将FC和便秘型肠易激综合征(constipation-predominantirritable bowel syndrome,IBS-C)分为两类疾病,但却认同了FC患者可能存在腹痛和(或)腹胀症状(非主要症状)。有关FC和IBS-C是否为独立的两个疾病一直有争议。罗马Ⅲ认为两者的主要区别是IBS-C有腹痛且随排粪缓解,而FC无此症状。然而,近年大量研究表明,FC与IBS-C不但症状重叠,而且两者可以互相转换。因此,罗马Ⅳ认为,当考虑患者的便秘属于功能性疾病时,FC和IBS-C不再作为独立疾病看待,二者仅在病理生理机制有关联的症状数目、频率和严重度方面有差别。

 

02

 

诊断标准

 
 

 

罗马Ⅳ中FC的诊断标准较罗马Ⅲ更加严谨。为便于记忆和临床应用,便秘症状谱中6个症状均保留了“1/4(25%)”的时间要求:

 

(1)必须包括以下2项或2项以上:>25%的排粪感到费力;>25%的排粪为干球粪或硬粪;>25%的排粪有不尽感;>25%的排粪有肛门直肠梗阻/堵塞感;>25%的排粪需要手法辅助;每周自发排粪<3次。

 

(2)不用泻药时很少出现稀粪。3.不符合IBS的诊断标准。所有功能性胃肠病必须符合诊断前症状出现至少6个月,且近3个月内满足症状要求。

 

对于粪便性状,罗马Ⅳ增加了“Bristol粪便性状量表”1~2型。结肠传输时间可以通过Bristol粪便性状来估测:1型和2型粪便与慢传输有关,6型和7型的粪便与传输加快有关。在罗马Ⅳ标准中指出,干球粪或硬粪可以参照Bristol粪便性状的1型或2型。

 

此外,罗马Ⅳ提出用每周自发排粪(spontaneous bowel movement,SBM)来评价排粪频率。由于缓泻剂增加排粪次数,易使便秘漏诊或误诊为单纯的排粪障碍型便秘。故使用不用缓泻剂的排粪次数指标SBM,以提高诊断FC的特异性。值得注意的是,如果患者符合阿片类物质诱导的便秘(OIC)诊断标准,不能直接诊断为FC。OIC、其他原因所致便秘和FC可以重叠,不易区分。

 

03

 

临床评估

 
 

 

罗马Ⅳ认为,最理想诊断方法是将FC的主观症状和量化指标结合,最好在患者停用缓泻剂和可能引起便秘的药物后、评估便秘或客观检查。FC的临床评估原则如下:首先排除器质性疾病,其次是否合并解剖结构改变,再行FC分型,最后评估便秘的严重度。罗马Ⅳ明确提出,应该按照以下5个循序渐进的步骤来评估FC。(1)病史;(2)体格检查;(3)尽量少的实验室检查;(4)结肠镜或其他检查(有条件时可在特定的病例中进行);(5)特殊的检查用以评估便秘的病理生理学机制(必要且有条件时进行)。

 

1.病史:除记录便秘相关症状外,还应询问患者是否有报警症状,包括非人为的体重下降(3个月内>10%)、非痔疮或肛裂引起的粪便带血、发热以及结直肠癌家族史(或家族性息肉病)等。罗马Ⅲ和罗马Ⅳ均认为:因为不协调排粪(dyssynergic defecation,DD)有独特的病理生理机制,且对特定治疗有效,故鉴别DD非常重要。DD的诊断依赖于辅助检查,但由于费用较高不能广泛开展。罗马Ⅳ指出,可通过排粪症状和肛门指检等对DD作出拟诊。

 

2.体格检查:与罗马Ⅲ一样,包括一般检查及腹部检查,罗马Ⅳ强调了直肠指检的重要性。有效的直肠指检,可以排除肛门直肠粘膜病变和肛周疼痛,且可以部分评估肛直肠排粪障碍的机制。

 

3.精简实验室检查:罗马Ⅳ强调了尽量少的实验室检查,如临床需要时,可检测促甲状腺激素和血清钙水平。

 

4.结肠镜或其他:罗马Ⅲ和罗马Ⅳ均不推荐对FC患者常规结肠镜检查。研究报道,仅仅因便秘而接受肠镜检查者,其直径>9mm结肠息肉和可疑癌的检出率不高于肠镜普查的人群;但出现报警症状而接受肠镜的检查者阳性检出率增加。罗马Ⅲ认为,>50岁的新发便秘、报警症状、结肠癌家族史才应行结肠镜。罗马Ⅳ则认为所有>50岁患者均应行结肠镜(非洲裔美国人应为>45岁)。

 

5.特殊检查:罗马Ⅲ和罗马Ⅳ均认为,对所有便秘者行特殊检查(慢传输或DD)的检测是不必要且不合理的,只有对合理的经验治疗无效的便秘患者才应进行诊断性评估,以识别病理生理亚型,改善治疗策略。罗马Ⅳ仍推荐使用不透X线的标志物来测定全胃肠道传输时间,这是最廉价、简便和安全的方法。DD的检查可采用肛门直肠测压、球囊逼出实验、排粪造影、盆底肌电图等。当考虑患者的便秘由盆底结构异常导致(如肠套叠、直肠前突等),或便秘加重盆底结构异常时,均应行排粪造影。

 

04

 

病因及病理生理机制新进展

 
 

 

在罗马Ⅲ基础上,罗马Ⅳ增加了大量篇幅阐述FC的病因及病理生理机制。

 

1、危险因素及遗传学:罗马Ⅳ指出,根据最近的Meta分析研究,女性、年龄增长和社会经济地位低是慢性便秘的主要危险因素。便秘具有家族聚集性,其机制包括饮食、肠道微生态、吸收、分泌、动力以及生活习性和信仰。但便秘与基因的相关性尚不明确。单核苷酸多态性与FC相关,如胆汁酸受体TGR5基因上单核苷酸多态性位点rs11554825介导了胆汁酸相关的肠蠕动过程。钠离子通道NaV1.5功能缺失可能与便秘相关,2%的IBS患者存在这种离子通道病,其中IBS-C约为腹泻型IBS的3倍。便秘的发生与生活方式相关,如摄入水分及纤维素不足、故意抑制排粪,甚至儿童认为食物质量低和不愿意使用学校厕所也可能与便秘相关。

 

2.结肠推进力不足:这是慢传输型便秘(slow transit constipation,STC)的重要机制。平滑肌、肠神经系统(enteric nervous system,ENS)、Cajal间质细胞、肠神经递质和受体或中枢神经系统-ENS轴的紊乱均可导致结肠动力下降。内脏敏感性异常是否结肠动力异常的原因尚不明确。罗马Ⅳ列举了有关FC患者内脏敏感性的研究结果,发现与FC或健康对照组相比,IBS-C患者直肠痛觉阈值更低;对比正常对照数据,有27%(3/11)FC患者属于直肠低敏感,其余则是正常敏感性区间。综合其他研究结果,提示FC患者的内脏敏感性并不升高,有些甚至是“内脏低敏感”。

 

3.排粪障碍:DD属排粪障碍,是由于腹部肌肉、肛管直肠肌肉和盆底肌肉不协调工作、导致直肠有效排空受阻、出现便秘的症状。DD的病理生理机制仍不清楚。目前已知的机制包括力排粪时耻骨直肠肌和肛门外括约肌不恰当收缩或松弛不完全、排粪时直肠推进力不足。另有研究表明,50%~60%的DD患者直肠感觉受损。

 

4.其他:目前研究并未发现与便秘相关的特定的心理特质或人格特点,但便秘患者中异常行为及心理状态较正常人更常见。

 

05

 

治疗

 
 

 

罗马Ⅳ指出,FC治疗应从基础治疗入手,调整饮食和生活方式入手,多饮水、增加有氧运动、建立良好的排粪习惯。适当疗程(如4~8周)的基础治疗无效后,再以症状为基础,分析病理机制,筛选药物或非药物治疗。

 

(一)药物治疗

 

1.纤维素和容积性泻剂:适用于轻、重度便秘。多数便秘指南推荐,如饮食和生活方式调整无效,在使用泻剂或客观检查之前,可选择膳食纤维或补充纤维素实验性治疗(20~30g/d)。不溶且不酵解的纤维素如麦麸、可溶且可酵解的纤维素如欧车前均可加速肠道传输。除此之外,罗马Ⅳ特别指出,纤维素及其酵解产物的另一功能是对肠道微生态的调节、黏膜免疫激活和维持肠道通透性,并可调节肠道功能和感觉。但纤维素治疗会产生剂量依赖性的腹胀和胃肠胀气,降低患者的依从性。罗马Ⅳ建议患者“小剂量开始和缓慢增加”的方式,用几周的升阶梯方法增加纤维素用量至治疗剂量。

 

2.渗透性泻剂:适用于轻、重度便秘。不吸收单糖、双糖、糖醇(如乳果糖)以及盐类泻剂(如聚乙二醇)等均属于渗透性泻剂,可促进水电解质分泌、增加粪便体积、促进肠道蠕动,安全有效且价格低廉,对于便秘孕妇是一种安全的选择。但需注意盐类泻剂过量使用可能导致电解质失衡。

 

3. 刺激性泻剂:可减少肠道对水分的吸收、刺激肠道动力、促进前列腺素的释放,也会刺激肠道神经。与罗马Ⅲ不同的是,罗马Ⅳ肯定了比沙可啶和匹克硫酸钠等刺激性泻剂对便秘的疗效,并指出这些药物在推荐剂量下使用是安全的。长期服用可导致结肠黑变病,因此建议短期、间断服用。

 

4.促动力剂:罗马Ⅳ指出,新药5-HT4受体激动剂(如普芦卡必利、维斯曲格)可以刺激胃肠蠕动、加快胃肠传输、改善慢性便秘症状。当其浓度超过临床用量的150倍时才对人体其他受体有亲和性。

 

5.促分泌剂:罗马Ⅳ中提到以下促肠道分泌新药物:鲁比前列酮、利那洛肽及plecanatide。前两者的临床随机对照试验表明,能有效改善慢性便秘症状、排粪频率等,后者的药物剂量试验也表明可有效治疗FC。鲁比前列酮是选择性2型氯离子通道激动剂,可提高肠上皮分泌、软化粪便、促进排粪。利那洛肽和plecanatide均为鸟苷酸环化酶C激动剂,可增加肠腔内氯和碳酸氢盐分泌、增加排粪频率。

 

6.胆汁酸调节剂:回肠胆汁酸转运抑制剂(elobixibat)罗马Ⅲ发布后的新药物。这种不吸收的小分子物质可通过抑制回肠胆汁酸转运体、增加胆汁酸抵达近端结肠、促进结肠分泌和运动。一项Ⅱ期多中心随机双盲安慰剂对照试验发现,elobixibat可增加排粪次数,改善便秘症状,但其疗效及安全性仍需大样本临床试验证实。

 

7.补充和替代治疗:罗马Ⅳ标准更新的治疗方法还提到,西梅干(50g或约6个李子, 2次/d)及大麻种子提取物(7.5 g,2次/d,8周)均可显著改善便秘症状。益生菌制剂可能对FC患者有益,但现有研究报道尚无统一共识。此外罗马Ⅳ提到,米索前列醇这种作用于全身的前列腺素E1类似物,对治疗便秘也有一定疗效。

 

选择药物时,应注意以下事项:(1)FC治疗强调个体化的整体治疗原则,应建立良好的医患沟通和信任,注意饮食调节和精神心理因素的影响;(2)优化药物选择:在循证医学的指导下,以症状为基础,分析病理机制及其相关性,选择相应的靶向药物;(3)任何治疗FC的药物、均会因长期使用或滥用而耐药,因此重视联合用药、交替用药的原则;(4)了解药物安全性,如聚乙二醇导致电解质失衡,5-HT受体激动剂的心血管不良事件等。

 

(二)非药物治疗

 

1.生物反馈:以上药物的作用靶点均是刺激或加快结肠蠕动。这些药物不是治疗DD的禁忌证,但对结肠传输正常的DD患者疗效不佳。生物反馈仍然是治疗DD的一线方案。罗马Ⅳ着重介绍了将生物反馈与模拟排粪结合的“全方位生物反馈疗法”,这种综合治疗包括:(1)患者教育。(2)用力排粪训练,教会患者有效用力,增加腹压。(3)训练用力排粪时放松盆底肌肉。(4)模拟排粪训练:练习排出充盈的球囊。

 

2.灌肠和直肠清洗:适用于生物反馈失败,尤其是神经性肠道功能障碍患者。灌肠刺激直肠排粪,适用于治疗排粪障碍或巨结肠导致的便秘。直肠清洗对难治性便秘有益,通常用于脊髓受损或神经源性肠道疾病的患者。

 

3.手术:对于极少数严重便秘者,正规的非手术治疗均无效、且胃和小肠运动功能正常,可考虑选择次全(全)结肠切除术并回肠-结肠吻合术。术后患者便秘可部分改善,但并发症也较常见。

 

非药物疗法的展望:(1)“神经调控”是目前正在研究和开发的最有前景的治疗方法。其中“骶神经刺激”对STC和DD均有显著疗效、“结肠电刺激”可改善难治性STC的便秘症状、“直肠电刺激”可作为BF治疗无效的替代疗法;(2)中国传统的针灸及电针刺激,可增加胃肠蠕动,提高STC患者排粪频率;(3)有研究报道,粪菌移植对STC患者有益,且有效率较常规治疗高30%。另有文献报道,振动胶囊(新型、非创伤性治疗手段)等可能对STC也有效。以上治疗的疗效及安全性仍需循证医学证据支持。

 

06

 

总结

 
 

 

总体而言,罗马Ⅳ标准对FC的修订是建立在神经胃肠病学及临床循证研究的基础上,对脑-肠轴、肠道微生态、药物基因组学以及社会心理学研究进展,从多维视角进行了剖析。与既往罗马版本相比,罗马Ⅳ标准删除了一些临床意义尚不明确或较模糊的定义,修正了一些国际一致性更好的参数,细化了部分评价标准的细节,为临床提供了实用性及可操作性更强的标准。但功能性胃肠疾病包括FC的诊治标准仍是一个需要不断完善的过程。

 

参考文献(略)

 

来源:《中华胃肠外科杂志》2017年12期

作者:俞汀  姜柳琴  林琳

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