溃疡性结肠炎患者肠道菌群改变及相关治疗进展

来源:原创  作者:谈望晶,朱向东,申睿
 

溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病,临床以腹痛、腹泻、血便等症状为主,其病情极易反复,迁延难愈。目前研究发现其发生与肠道菌群的失衡关系密切,通过调节失衡的肠道菌群可以起到治疗作用。结合文献,从正常人的肠道菌群、溃疡性结肠炎患者肠道菌群的变化、肠道菌群在溃疡性结肠炎治疗中的作用、中医药调节肠道菌群等方面进行综述,希望对溃疡性结肠炎与肠道菌群的关系有一个全新的认识。

 

溃疡性结肠炎(ulcera1 tive colitis,UC)是一种常见的慢性非特异性炎症,以腹痛、腹泻、黏液性脓血便、里急后重、呕吐和体重减轻等为主要临床表现,以反复发作的肠黏膜溃疡性病变和慢性炎症性改变为主要病理特点。此病多局限于大肠黏膜及黏膜下层,好发于乙状结肠和直肠,可延伸至降结肠,病情严重者可累及全肠。据观察研究显示,此病在发达国家发病率显著,严重影响患者生活质量,近年来我国UC的发病率也不断攀升,其治疗手段仍局限于免疫抑制剂等药物及外科介入治疗,但药物的副作用层出不穷,外科手术带来的身心伤害及经济压力更是很多患者难以承受之重。不少研究显示肠道菌群是参与UC发病的始动因素,它在肠道免疫系统的激活和发育中占有重要地位,肠道菌群的失调将造成免疫失衡。随着近年来该领域研究的不断深入,有必要引入最新研究成果来阐释二者之间的关系。
 

1.正常人的肠道菌群
 

人的肠道是微生物的“王国”,正常成年人肠道细菌的种类在500~1000 间变动,总数量可达1013~1014个。肠道菌群通过相互依存、相互制约来保持微生物群落的生态平衡,它具有消化、吸收、营养、生物拮抗等生理作用,是生命必需的组成部分。

肠道的微生物大致可分为3类:

 

①生理性细菌;

 

②条件致病菌;

 

③病原菌。

2. UC患者肠道菌群的变化   


一系列的动物实验和临床试验已证实UC患者存在明显的肠道菌群失调。首先,UC患者肠道菌数量有明显变化,这主要体现在益生菌减少和条件致病菌增加,大多数研究都支持这一观点。王艳等将401例UC患者根据Mayo评分分为缓解期、活动期轻、中、重度4 组,进行Spearman 相关检验分析,结果提示疾病活动度越高,菌群失调越严重,益生菌数量越少(Spearman 相关系数为0.295,P = 0.00)。这与孙勇等、褚源等的研究结果相一致。

 

其次,UC患者肠道菌群的种类少于健康患者,生物多样性明显下降。韩晓霞等使用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)致UC模型大鼠13只,采用多聚酶链反应- 变性梯度凝胶电泳(polymerasechain reaction - denaturing gradient gel electrophoresis,PCR-DGGE) 技术进行研究,结果显示与空白组13只健康大鼠相比,模型组肠道菌群的丰度及多样性指数明显降低(P<0.05)。

 

再次,UC患者肠道菌群改变的菌属不尽相同。邱春雷等利用引物设计软件Primer Premier 5.0设计肠道菌群16S -rDNA基因特异性PCR引物,分析135例UC患者和30例健康者粪便中肠道菌群的变化,结果显示UC患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、普拉梭菌及总细菌菌落数均有不同程度减少,大肠埃希菌和肠球菌菌落数增加。

 

通过分析,可以得出结论:UC患者的肠道菌群与健康人群的肠道菌群确实存在差异,其中缓解期与健康人差异不大,活动期与健康人差异显著,疾病活动度与肠道菌群失调程度呈正相关; 同时,菌群种类减少、生物多样性下降,而且UC患者无论病变程度如何,整个肠道的微生态都是整体受损的。不过可能受地理位置、饮食因素、个体差异、实验操作等因素影响,国内外以及各地所培养、检测的UC患者肠道菌群的菌属不尽相同。

 

但目前比较一致的观点是UC患者与健康人肠道菌群的差异主要表现在肠道菌群中优势菌群(如双歧杆菌属、乳酸杆菌属等)数量降低,条件致病菌(如肠球菌、肠杆菌等)过度增多。其中UC患者的整肠微生态受损能为通过调节肠道菌群以治疗UC提供新思路。


3.肠道菌群在UC治疗中的作用

 

3.1微生态制剂治疗

 

目前,临床治疗仍多以氨基水杨酸类、免疫抑制剂、激素等药物为主,大部分患者疗效明显,但存在不良反应较多、长期维持治疗困难等弊端。近年来随着对肠道菌群在UC发病机制中的研究,微生态制剂(microbial ecological agents ,MEAs)的应用在UC 治疗中逐渐受到广泛关注,这是一种外源性补充UC 患者肠道内减少菌群种类以帮助肠内恢复菌群平衡的方法。

 

其应用目前主要有以下两种方式:

 

3.1.1 口服益生菌(元)

 

MEAs包括益生菌(probiotic)与益生元(prebiotic)。益生菌指活微生物,主要有双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌等,它为人体自有且对宿主无致病性,可定植于肠道内并繁殖,有抗菌作用且可进行免疫调节,是对宿主代谢活动产生影响的多种微生物。益生元主要包括菊粉、半乳糖、果寡糖、大豆寡糖等,它通过选择性刺激个别或少数菌落中细菌的生长与活性,而对宿主产生有益影响,继而改善寄主健康的不可被消化的食品成分,可将它理解为肠道益生菌的“食物”,能帮助肠道益生菌的繁殖和生长。

 

3.1.2 粪菌移植

 

粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)主要是指功能菌群移植,即利用健康人群肠道菌群重建UC患者肠道微生态环境之稳态,以达到治疗疾病的目的。不过也有观点认为,FMT的作用机制可能是通过一次性大量植入外源性健康菌群来冲击患者肠道内的紊乱菌群,利用供体健康菌群的诱导,促使受体肠道菌群恢复正常。粪便中细菌种类繁多、数量庞大,有研究认为口服益生菌存在局限性,直接通过下消化道或鼻空肠管方式灌入体内,能减少细菌损耗及胃酸破坏,基于此,FMT应运而生。

 

3.2 中医药调控肠道菌群

 

由于个体肠道菌群的多样性及其他微生物、化学物质的存在,很难在UC和特异性菌群改变之间建立明确的因果关系,中医学对调控肠道菌群具有积极作用。

4.讨论

究竟是肠道菌群失调引发了UC,还是UC引起肠道菌群失调?仍有待进一步研究。到目前为止,UC尚缺乏一种安全有效的治疗方法且病情极易反复,这种“不是癌症的癌症”每年都让大量患者为此痛不欲生,严重影响患者生活质量,因此,寻找一种安全高效的UC治疗方法已成为当今迫切任务。大量研究已证实UC的发病与肠道菌群失调有关,因此临床上可通过补充UC患者肠道内减少的菌群种类,协助恢复肠道内菌群平衡来治疗UC。目前口服MEAs多为辅助常规药物治疗的方法,已被证实比单一使用常规药物疗效显著,而且有研究证明在缓解期比活动期更有效,但缺乏关于MEAs治疗UC不良反应的随机、双盲、大样本研究,用药安全值得关注。MEAs品种繁多,不同菌株及剂量的选择对于UC的治疗至关重要,但由于目前对各菌株作用机制的研究尚处于起步阶段,故无法为临床应用提供指导,从而造成菌株、剂量的选择缺乏针对性。鼻空肠管和下消化道粪菌移植亦被少量应用证实有效,但因为法律、法规等问题,国内外相关人体试验较少,且其作用机制尚不完全明确,故有待大样本、多中心样本试验以进一步研究证实。同时,如何提高患者依从性也是当今医者应该思考与关注的问题。中医药应用于UC以改善肠道菌群失调已被临床证实有效,但缺乏大量严谨科学研究依据,故相关中医药的作用机制、药物动力学、药效学研究仍有待发展。

 

本文摘自:谈望晶,朱向东,申睿. 溃疡性结肠炎与肠道菌群的研究进展.陕西中医药大学学报,2018,41(2):109-114.
 

作者:谈望晶,朱向东,申睿,刘苗,安耀荣  甘肃中医药大学

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