从炎症性肠病共识指南到临床实践

来源:  作者:钱家鸣、杨红
一、共识指南的作用

医疗与其他行业不同,因为涉及到个体的生命安全,根据法律规定,其行为必须符合行业规范,疾病诊疗的共识指南可以视为行业规范的基础。随着医学的进步,新的治疗药物和诊断技术不断涌现,这些药物与技术必须在临床实践中合理且规范应用,同时也需要与已有的循证医学证据相符,共识指南正是循证医学证据和临床实践之间最好的桥梁。在共识指南的制订中,Delphi法是循证临床实践共识指南制订的重要方法之一。该方法是20世纪40年代由Olaf Helmer和Theodore J.Gordon,采用匿名的方式通过几轮调查问卷广泛征求专家意见,经过反复多次的信息交流和反馈修正,使专家的意见逐步趋向一致,最后根据专家的综合意见,对评价对象做出评价的一种定量和定性相结合的预测、评价方法。在制订程序中,最重要的是提出重要且有临床需求的临床问题,称为PICO问题。P是研究对象(participant,患者或某一具体病症),I是干预措施(intervention,所施加的干预措施),C是对照措施(comparison,相比较的措施),O是结局指标(outcome,有关的临床结局)。PICO问题直接影响和指导着整个共识指南的制订过程。当然在共识指南制订过程中,除了要考虑到具有重要影响力的国际研究证据外,更要密切结合我国的疾病流行病学特点、遗传学背景、卫生经济学状况、药品供应情况、生活习惯等制订,才能更好地执行和贯彻。

二、我国IBD共识指南制订的历史回顾

IBD是一类诊疗相对复杂的肠道疾病,并发症和肠外表现发生率高,其鉴别诊断困难且难治患者较多,因此制订行业标准即共识指南,并推广和普及对于提高患者预后非常必要。我国最早的UC诊断标准是在1978年第一次全国消化系病学术会议中提出。因中国结核分枝杆菌感染率较高,故中国CD诊断共识意见制订难度较大。1980年潘国宗等发表了一系列CD和肠结核鉴别诊断的文章,奠定了我国CD诊治共识意见的基础。在借鉴这些资料的基础上,1993年6月在全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会中,制订了我国CD的诊断标准和疗效判断标准。之后,在2001年和2007年分别制订了较为详细的IBD诊断和治疗共识意见。2012年和2018年引用Delphi法作为IBD共识指南制订程序的标准。2018年共识修改的过程中,提出明确的PICO问题,并进行不记名投票。这也意味着我国IBD诊治共识和指南的制订越来越循证化。从内容方面,"IBD诊断与治疗的共识意见(2012年,广州)"(以下简称2012年共识)极大丰富了IBD诊治内容,从IBD诊断和治疗方面进行详细的阐述,并且该共识中倡导"决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益和风险,在与患者充分交流并取得合作之后实施"。"IBD诊断与治疗的共识意见(2018年,北京)"(以下简称2018年共识)强调了"密切随访"。这也标志着我国对IBD诊治共识意见已经从单纯的诊断和治疗上升到了重视患者主观感受和交流合作的层面。而这个层面是目前较为倡导的临床实践指南,即"临床实践需结合临床医师个人经验、患者意愿和来自系统化评价和合成的研究证据"。

三、IBD共识指南对临床实践的指导

我国首次在北方地区的和南方地区的流行病学研究显示,IBD年龄标化发病率是1.77/10万和3.14/10万,这提示我国发病率还远远低于欧美国家,但近20年我国IBD发病增长速度非常明显,因此临床医师迫切需求诊治共识指南来指导临床实践工作。

首先,IBD诊断标准是临床的关键,我国的共识意见明确提出IBD没有诊断的金标准,根据临床症状、影像学和内镜特征、病理组织学进行临床疑诊、临床拟诊和临床确诊。这就提醒临床医师在实践工作中IBD的诊断要慎之又慎,要做好鉴别诊断,要做到认真且密切随访。由于我国各种病原体感染较多,故共识意见指出,对于不超过6周的腹泻需要与多数感染性肠炎鉴别。2018年共识结合临床实践情况,提出特征性的内镜表现和外周血巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)DNA实时荧光定量PCR>1200copies/mL者临床要高度警惕有CMV结肠炎。由于我国是结核感染高发国家,肠结核和CD的鉴别诊断困难在我国尤显突出,1981年潘国宗等总结了1949至1979年CD和肠结核的病例,发现CD和肠结核相互误诊率为30%和15%。因此,在2012年共识和2018年共识中单独提出CD和肠结核的鉴别诊断要点。

其次,在治疗方面,2012年共识参考国内外临床实践,在治疗目标上提出了达到"黏膜愈合"的目标,在临床实践中努力实现这个治疗目标一定会降低疾病复发率、手术率、住院率等。这个治疗目标提出后,临床又提出了新的问题,近几年一直在热议中:对于不能达到黏膜愈合的患者该如何处理?对于达到黏膜愈合的患者如何维持长期缓解?这些问题促进临床医师进一步深入探究,在2018年共识中修改了IBD治疗目标,在既往目标的基础上,补充提出新的目标,即加强患者的长期管理。

患者的长期管理包括:

①治疗的疗程和不良作用的管理;

②对患者疾病教育和心理支持的管理;

③教育患者做好自我管理。

相信"加强长期管理"这个新目标的提出,必然会对降低复发频率和疾病严重程度、预防并发症、减少住院和手术治疗率、保持良好的营养状态等有所推进。

治疗药物策略方面,我国共识意见与国外共识意见一致,提出了氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等几类药物的选择原则、不良作用等。不同之处在于,国外共识大篇幅介绍生物制剂的应用原则,而由于目前我国只有英夫利西单克隆抗体获批在临床应用,故其他生物制剂只在展望中介绍,以期望临床医师有所认识。我国共识意见结合我国具体情况和疾病人群特点,专门章节介绍免疫抑制剂的应用,例如指出硫唑嘌呤治疗UC中,欧美推荐的目标剂量为1.5~2.5 mg·kg-1·d-1,我国的数据显示低剂量硫唑嘌呤[(1.23 ± 0.34)mg·kg-1·d-1]对难治性UC患者有较好的疗效和安全性,对糖皮质激素依赖UC患者,低剂量(1.3 mg·kg-1·d-1)硫唑嘌呤可有效维持疾病缓解。另外,欧美的共识意见推荐在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyl transferase,TPMT)基因型,对基因突变者避免使用或在严密监测下减量使用。但我国共识鉴于汉族人群TPMT敏感性低,提出适合我国疾病人群的检测指标——NUDT15基因多态性。在免疫抑制剂治疗中,环孢素、沙利度胺等药物也有我国独特的经验借鉴。

共识意见的制订对于我国IBD临床实践的指导意义可以从已发表文献中一窥真相。检索万方医学数据库,采用关键词"暴发性结肠炎""硫唑嘌呤""甲氨蝶呤"和"沙利度胺",分别与"IBD""CD"或"UC"联合检索。2012年共识提出摒弃"暴发性结肠炎"这个名词,检索2012年之前引用名词共19篇中文文献,2013年至2017年仅4篇文章引用了该名词。检索在2012年共识发布前后免疫抑制剂(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺)引用文献可知,2007年至2012年期间,"硫唑嘌呤"相关文献51篇,"甲氨蝶呤"4篇,"沙利度胺"12篇,而2013年至2017年期间,"硫唑嘌呤"相关文献77篇,"甲氨蝶呤"10篇,"沙利度胺"38篇。文献检索的结果提示,共识意见的发布和推广对于临床实践指导意义非常重要。

临床实践接受共识意见指导的同时也促进共识意见更加完善,例如2017年我国发表的4项全国多中心临床研究,全部被纳入2018年共识中。一项由全国15个中心参加、探讨我国中度UC患者应用英夫利西单克隆抗体治疗活动性UC临床疗效和安全性的研究,其结果显示治疗第8周黏膜愈合率达34%。另一项由全国4个中心参与、探讨中国IBD患者NUDT15基因多态性对硫唑嘌呤诱导白细胞减少预测作用的研究,结果显示NUDT15 c.415基因多态性位点预测灵敏度达49.2%。由全国18个中心参与调查我国IBD患者深静脉血栓情况,结果显示我国IBD人群血栓事件发生率为41.45/10 000人年。由全国4个中心参加,研究了我国轻中度活动性UC患者应用选择性白细胞吸附的临床疗效和安全性,结果显示总的临床有效率达70.59%。这些研究也代表了我国临床研究已经走向互相协作、共同发展的层次,临床研究质量越来越高。

总之,共识意见和临床实践是相辅相成的,不能各自脱离、独自运行。为制订更标准和更有操作性的共识意见,尚需进行更多的多中心协作,选用高循证医学级别研究设计的临床研究;当然也要意识到和西方国家的差距,努力创新、精诚协作、严谨求实,探索出最适合我国国情的IBD诊治措施。如2018年共识展望所提出,"相信将来也必将有更多符合成本-效益的临床治疗方案和更适合中国人群的治疗手段供临床应用"。

本文转自:钱家鸣、杨红. 中华消化杂志, 2018,38(5) .

来源:消化科空间

 

医疗与其他行业不同,因为涉及到个体的生命安全,根据法律规定,其行为必须符合行业规范,疾病诊疗的共识指南可以视为行业规范的基础。随着医学的进步,新的治疗药物和诊断技术不断涌现,这些药物与技术必须在临床实践中合理且规范应用,同时也需要与已有的循证医学证据相符,共识指南正是循证医学证据和临床实践之间最好的桥梁在共识指南的制订中,Delphi法是循证临床实践共识指南制订的重要方法之一。该方法是20世纪40年代由Olaf Helmer和Theodore J.Gordon,采用匿名的方式通过几轮调查问卷广泛征求专家意见,经过反复多次的信息交流和反馈修正,使专家的意见逐步趋向一致,最后根据专家的综合意见,对评价对象做出评价的一种定量和定性相结合的预测、评价方法。在制订程序中,最重要的是提出重要且有临床需求的临床问题,称为PICO问题。P是研究对象(participant,患者或某一具体病症,I是干预措施(intervention,所施加的干预措施,C是对照措施(comparison,相比较的措施,O是结局指标(outcome,有关的临床结局。PICO问题直接影响和指导着整个共识指南的制订过程。当然在共识指南制订过程中,除了要考虑到具有重要影响力的国际研究证据外,更要密切结合我国的疾病流行病学特点、遗传学背景、卫生经济学状况、药品供应情况、生活习惯等制订,才能更好地执行和贯彻。

 

 

IBD是一类诊疗相对复杂的肠道疾病,并发症和肠外表现发生率高,其鉴别诊断困难且难治患者较多,因此制订行业标准即共识指南,并推广和普及对于提高患者预后非常必要。我国最早的UC诊断标准是在1978年第一次全国消化系病学术会议中提出。因中国结核分枝杆菌感染率较高,故中国CD诊断共识意见制订难度较大。1980年潘国宗等发表了一系列CD和肠结核鉴别诊断的文章,奠定了我国CD诊治共识意见的基础。在借鉴这些资料的基础上,1993年6月在全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会中,制订了我国CD的诊断标准和疗效判断标准。之后,在2001年和2007年分别制订了较为详细的IBD诊断和治疗共识意见。2012年和2018年引用Delphi法作为IBD共识指南制订程序的标准。2018年共识修改的过程中,提出明确的PICO问题,并进行不记名投票。这也意味着我国IBD诊治共识和指南的制订越来越循证化。从内容方面,"IBD诊断与治疗的共识意见(2012年,广州"(以下简称2012年共识极大丰富了IBD诊治内容,从IBD诊断和治疗方面进行详细的阐述,并且该共识中倡导"决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益和风险,在与患者充分交流并取得合作之后实施"。"IBD诊断与治疗的共识意见(2018年,北京"(以下简称2018年共识强调了"密切随访"。这也标志着我国对IBD诊治共识意见已经从单纯的诊断和治疗上升到了重视患者主观感受和交流合作的层面。而这个层面是目前较为倡导的临床实践指南,即"临床实践需结合临床医师个人经验、患者意愿和来自系统化评价和合成的研究证据"

 

 

我国首次在北方地区的和南方地区的流行病学研究显示,IBD年龄标化发病率是1.77/10万和3.14/10万,这提示我国发病率还远远低于欧美国家,但近20年我国IBD发病增长速度非常明显,因此临床医师迫切需求诊治共识指南来指导临床实践工作。

 

首先,IBD诊断标准是临床的关键,我国的共识意见明确提出IBD没有诊断的金标准,根据临床症状、影像学和内镜特征、病理组织学进行临床疑诊、临床拟诊和临床确诊。这就提醒临床医师在实践工作中IBD的诊断要慎之又慎,要做好鉴别诊断,要做到认真且密切随访。由于我国各种病原体感染较多,故共识意见指出,对于不超过6周的腹泻需要与多数感染性肠炎鉴别。2018年共识结合临床实践情况,提出特征性的内镜表现和外周血巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMVDNA实时荧光定量PCR>1200copies/mL者临床要高度警惕有CMV结肠炎由于我国是结核感染高发国家,肠结核和CD的鉴别诊断困难在我国尤显突出,1981年潘国宗等总结了1949至1979年CD和肠结核的病例,发现CD和肠结核相互误诊率为30%和15%。因此,在2012年共识和2018年共识中单独提出CD和肠结核的鉴别诊断要点。

 

其次,在治疗方面,2012年共识参考国内外临床实践,在治疗目标上提出了达到"黏膜愈合"的目标,在临床实践中努力实现这个治疗目标一定会降低疾病复发率、手术率、住院率等。这个治疗目标提出后,临床又提出了新的问题,近几年一直在热议中:对于不能达到黏膜愈合的患者该如何处理?对于达到黏膜愈合的患者如何维持长期缓解?这些问题促进临床医师进一步深入探究,在2018年共识中修改了IBD治疗目标,在既往目标的基础上,补充提出新的目标,即加强患者的长期管理。

 

患者的长期管理包括:

 

①治疗的疗程和不良作用的管理;

②对患者疾病教育和心理支持的管理;

③教育患者做好自我管理

 

相信"加强长期管理"这个新目标的提出,必然会对降低复发频率和疾病严重程度、预防并发症、减少住院和手术治疗率、保持良好的营养状态等有所推进。

 

治疗药物策略方面,我国共识意见与国外共识意见一致,提出了氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等几类药物的选择原则、不良作用等。不同之处在于,国外共识大篇幅介绍生物制剂的应用原则,而由于目前我国只有英夫利西单克隆抗体获批在临床应用,故其他生物制剂只在展望中介绍,以期望临床医师有所认识。我国共识意见结合我国具体情况和疾病人群特点,专门章节介绍免疫抑制剂的应用,例如指出硫唑嘌呤治疗UC中,欧美推荐的目标剂量为1.5~2.5 mg·kg-1·d-1,我国的数据显示低剂量硫唑嘌呤[(1.23 ± 0.34mg·kg-1·d-1]对难治性UC患者有较好的疗效和安全性,对糖皮质激素依赖UC患者,低剂量(1.3 mg·kg-1·d-1硫唑嘌呤可有效维持疾病缓解另外,欧美的共识意见推荐在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyl transferase,TPMT基因型,对基因突变者避免使用或在严密监测下减量使用。但我国共识鉴于汉族人群TPMT敏感性低,提出适合我国疾病人群的检测指标——NUDT15基因多态性在免疫抑制剂治疗中,环孢素、沙利度胺等药物也有我国独特的经验借鉴。

 

共识意见的制订对于我国IBD临床实践的指导意义可以从已发表文献中一窥真相。检索万方医学数据库,采用关键词"暴发性结肠炎""硫唑嘌呤""甲氨蝶呤"和"沙利度胺",分别与"IBD""CD"或"UC"联合检索。2012年共识提出摒弃"暴发性结肠炎"这个名词,检索2012年之前引用名词共19篇中文文献,2013年至2017年仅4篇文章引用了该名词。检索在2012年共识发布前后免疫抑制剂(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺引用文献可知,2007年至2012年期间,"硫唑嘌呤"相关文献51篇,"甲氨蝶呤"4篇,"沙利度胺"12篇,而2013年至2017年期间,"硫唑嘌呤"相关文献77篇,"甲氨蝶呤"10篇,"沙利度胺"38篇。文献检索的结果提示,共识意见的发布和推广对于临床实践指导意义非常重要。

 

临床实践接受共识意见指导的同时也促进共识意见更加完善,例如2017年我国发表的4项全国多中心临床研究,全部被纳入2018年共识中。一项由全国15个中心参加、探讨我国中度UC患者应用英夫利西单克隆抗体治疗活动性UC临床疗效和安全性的研究,其结果显示治疗第8周黏膜愈合率达34%另一项由全国4个中心参与、探讨中国IBD患者NUDT15基因多态性对硫唑嘌呤诱导白细胞减少预测作用的研究,结果显示NUDT15 c.415基因多态性位点预测灵敏度达49.2%由全国18个中心参与调查我国IBD患者深静脉血栓情况,结果显示我国IBD人群血栓事件发生率为41.45/10 000人年。由全国4个中心参加,研究了我国轻中度活动性UC患者应用选择性白细胞吸附的临床疗效和安全性,结果显示总的临床有效率达70.59%这些研究也代表了我国临床研究已经走向互相协作、共同发展的层次,临床研究质量越来越高。

 

中华消化杂志, 2018,38(5) 

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